El objetivo primario del estudio fue la valoración de muerte de origen cardiovascular o la primera hospitalización por insuficiencia cardíaca. Realmente, dos asuntos que no son ni por asomo parecidos en intensidad y transcendencia. La búsqueda de los "composite outcome" es un clásico de los diseños de ensayos clínicos. Es la búsqueda de un objetivo que magnifique las diferencias, aunque sea uniendo objetivos que son de diferente magnitud y transcendencia clínica. No es lo mismo el paciente que sufre reagudizaciones periódicas de su IC e ingresa repetidamente, de aquel que muere. Hay que reconocer que es usado en los ensayos de insuficiencia cardíaca de forma habitual.
Si nos fijamos en la tabla de resultados primarios y secundarios:
vemos que tanto las muertes de origen cardiovascular como las primeras hospitalizaciones suponen una cantidad similar. La suma de ambas forma el objetivo compuesto con un HR significativo en cada uno de los casos.
Leyendo repetidamente el texto no acabo de encontrar una explicación para que la suma de muertes por causa cardiovascular más la primera hospitalización por empeoramiento de la insuficiencia cardíaca no sumen el total de del objetivo primario compuesto: "muerte de causa cardiovascular o primera hospitalización por empeoramiento de la insuficiencia cardíaca".
Estimo que el objetivo primario compuesto está formado por ambas circunstancias y no cuentan dos veces al paciente que primero ingresa y después se muere. Es decir, que no cuentan dos veces un evento del que deduzco por el diseño que no puede contabilizarse de esa manera. La lectura del protocolo completo me reafirma en la impresión de que no se puede contabilizar dos veces al mismo paciente por ambos objetivos primarios.
De los datos resultantes de esta tabla, se deduce que el NNT para evitar el objetivo primario compuesto es de 21 y la muerte cardiovascular de 32.
El efecto adverso más relevante en el grupo LCZ 696 fue la hipotensión sintomática
La alta dosis de valsartan, más el posible añadido del sacubitril, junto a la dosis limitada a 10mg cada 12 horas de enalapril, puede ser la principal causa de la diferencia entre ambos grupos. En el mundo real, la multiplicidad de medicamentos utilizados en la insuficiencia cardíaca y el potencial efecto hipotensor de todas ellas, es una clara limitación a la titulación al alza de los medicamentos.
De la primera selección, (10513) un 20% (2.071) de los pacientes no entraron en el la aleatorización, el 12% debido a los efectos adversos. Ciertamente, el mundo real es diferente al ensayo clínico.
Las conclusiones de los autores del estudio son claramente favorables en todos los ámbitos: mayor reducción de mortalidad e ingreso hospitalario versus enalapril.
Debemos recordar que el LCZ696 no es un fármaco aprobado. La evaluación de las agencias reguladoras: EMA y FDA no se basan en un ensayo. Hay que evaluar todos los trabajos realizados con el fármaco en todas las fases de investigación, así como los datos de seguridad a todos los niveles. Hablar de que este ensayo hará cambiar las guía clínicas de forma rápida y otras lindezas entusiastas que se ha leído estos días, es algo muy prematuro.
Y sobre todo que los medios de comunicación no se lancen a venderlo antes de la completa evaluación.
Y también rogaría que den a los periodistas mensajes claros sobre los pacientes que potencialmente se pueden beneficiar del tratamiento: o 20.000 o 300.000
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