lunes, 29 de junio de 2009

La insulina glargina (Lantus) y el riesgo de Cáncer

A lo largo de esta semana se han indo sucediendo noticias, primero en la prensa financiera al perder Sanofi-Aventis, el fabricante de Lantus, el valor de sus acciones. Posteriormente, la prensa médica nos informaba del origen del rumor que establecía la posibilidad de una relación entre el uso de Insulina glargina (Lantus) y un incremento de los casos de Cáncer.
La revista Diabetología, publicación oficial de la EASD, da acceso on line, antes de su publicación en un número oficial de la revista, de una serie de artículos dedicados al posible incremento del riesgo de cáncer tras el uso de insulina glargina (Lantus). Un extenso editorial titulado: ¿Puede la terapia de la diabetes influir en el riesgo de cáncer? analiza desde un punto fisiológico y clínico la posible influencia de los análogos de la insulina en la aparición de cáncer.
Este debate ha coincidido con la difusión de datos que afirman que la terapia con metformina disminuye el riesgo de al menos 2 tipos de tumores: páncreas y colon, no influyendo en el de mama y próstata (1).
La revista recoge 4 estudios observacionales realizados en distintos países como Alemania, Suecia, Reino Unido y Escocia. El propio editorialista identifica las dificultades de análisis y generalización de los datos y apela a la prudencia y a los posteriores estudios para su confirmación.
La insulina glargina se ha hecho un importante mercado en base a su aplicación en unidosis en nuestro país. En un reciente estudio publicado en Información Terapéutica del Sistema Nacional de Salud titulado Estudios de Utilización de Antidiabéticos en España (1992-2008), la insulina glargina constituía el 21% de toda la insulina prescrita. Este hecho debe hacernos estar especialmente alerta antes los datos que se vayan conociendo.
La Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios ha hecho pública una nota, simultáneamente otra nota de la Agencia Europea del Medicamento (EMEA) y el IQWIG alemán aportando los datos de uno de los estudios realizados con sus bases de datos.
La aparición simultánea de estos estudios provoca inquietud, aunque el mensaje oficial sea el de esperar antes de realizar cambios masivos. Es necesario seguir atentamente este tema.

1.-Currie CJ, Poole CD, Gale EAM (2009) The influence of glucose lowering therapies on cancer risk in type 2 diabetes. Diabetologia. doi:10.1007/s00125-009-1440-6

14 comentarios:

  1. Raúl Nieto Gómez, MF30 de junio de 2009, 9:00

    Hola:

    [MODE DEVIL'S LAWYER=ON]

    ¡Algo huele a podrido en Dinamarca!

    Novo-Nordisk (Levemir) para más señas

    [MODE DEVIL'S LAWYER=OFF]

    Que tengáis un buen día.

    ResponderEliminar
  2. Infórmese bien antes de hablar. Novo Nordisk no tiene nada que ver con estos estudios, son totalmente independientes. Además, esto puede dañar también a los daneses, ya que la gente tiende a englobar los conceptos, y es probable que la comunidad médica asocie insulinas análogas=riesgo de cáncer. (aunque son moléculas totalmente diferentes y el riesgo se ha demostrado sólo respecto a glargina). Los daneses tendrían que estar locos para financiar un estudio de estas características!!!
    Por otra parte, tampoco ha quedado demostrado que sea una relación causa-efecto. No hay que crear alarma social.

    ResponderEliminar
  3. Ruego a las personas que escriben como anónimos que se identifiquen cuando defienden un posición, la que sea, igual que ha hecho la persona del comentario anterior.

    ResponderEliminar
  4. Ya en el año 2005 un boletín farmacoterapéutico del servicio aragonés de salud informaba del posible riesgo con análogos insulinas de acción prolongada.

    Lo que es la información independiente.

    ResponderEliminar
  5. Raúl Nieto Gómez, MF1 de julio de 2009, 1:44

    Hola:

    Que conste que ya advertí en mi entrada el "tono" en el que iba el comentario. El tema es muy interesante y me atrae sobremanera por motivos no ya sólo profesionales sino personales

    La diabetes existe y es conocida por la medicina desde tiempos inmemoriales. En el año 1921 Banting y Best aislan la molécula de insulina y abren la puerta a la solución para la enfermedad especialmente en los diabéticos tipo 1.

    Casi desde entonces los diabéticos que han necesitado insulina, el 100% de los tipo 1 y un porcentaje más reducido de tipo 2, han estado utilizando "análogos de insulina", que no eran otros que la molécula de insulina porcina y bovina, que al igual que ocurre con los actualmente denominados "análogos" se diferencian en unos cuantos aminoácidos, pero en cualquier caso en más de dos, que son las diferencias entre la insulina humana y los análogos glargina, lispro, aspart y levmir.

    Si bien la hipótesis de que la insulina administrada exógenamente pudiera ser oncogénica se contempla desde hace tiempo ya que la insulina es un conocido factor de crecimiento celular, en décadas de uso de análogos de insulina (la porcina y bovina) no se ha demostrado una clara implicación en el desarrollo de tumores o aumento en la incidencia de éstos.

    La preocupación siempre fue la aparición de anticuerpos contra las insulinas "extrañas" con reaccción cruzada contra la "verdadera" con todo lo que elo conlleva.

    Hasta la aparición de la insulina glargina (Lantus) de la mano de Sanofi, dos han sido las compañias farmaceuticas que han monopolizado el mundillo de las insulinas: la americana Lilly (Lispro - humalog como análogos aparte de las insulinas humanas) y la danesa Novo Nordisk (Levemir, Aspart-Novorapid aparte de sus insulinas humanas (Actrapid, NPH...).

    De buen grado se, y no es hecho de extrañar, que la irrupción de Sanofi no sentó bien ni en Indiana ni en Dinamarca. ¡Es lógico!

    Yo ya he impreso y he ojeado por encima todos los artículos del número de "Diabetología" que siembra la desconfianza sobre la insulina glargina. Los iré leyendo poco a poco y los iré comentando bajo mi óptica (hay que tenerlo en cuenta) Pero por de pronto me extraña que artículos recibidos en fechas distintas se hayan ido recolectando para soltarlos ahora derrepente. ¡Si es que soy un malpensado! Lo siento.

    Pero lo de sus conclusiones: sí pero no, no pero sí, sí pero hacen falta más estudios.... yo a eso lo llamo generar incertidumbre, el peor enemigo que tenemos los médicos.... y las empresas, sobre todo las que cotizan en bolsa como Sanofi, je, je.

    Y sobre todo, como diría Anibal Lecter o Cicerón: ¿Cui Prodest? Levemir

    No se extrañe señor anónimo que sea malpensado. ¡Es que me lo ponen a huevo!

    Salu2

    PD: no se si empezar por el escocés o por el sueco (al lado de Dinamarca por cierto ;-) )

    ResponderEliminar
  6. Raúl Nieto Gómez, MF2 de julio de 2009, 23:55

    A riesgo de que nadie lea esto, ya que Vicente está muy inspirado y esto es ya una entrada antigua, o se convierta en un blog dentro del blog de Vicente, con su permiso, voy a ir comentando el susodicho número de Diabetología poco a poco.

    Empezando por el artículo editorial he de decir que me ha parecido serio y con una visión críticamente sana y honrada, lo que me lleva a retractarme parcialmente de momento de mis sugerentes acusaciones. Me ha llamado la atención lo siguiente del artículo editorial de la revista, que en cualquier caso recomiendo leer, pero para el que no tenga tiempo le hago un subjetivo resumen, algo así como una moviola:

    1. Se ha observado que la mortalidad debido a cáncer es el doble en pacientes con DM insulinizados respecto a los que están en tratamiento con ADO.

    Aquí observo un factor de confusión importante, y es que por regla general, son insulinizados pacientes con características distintas, "peores diabetes", que los no insulinizados.

    2. Se ha observado que la metformina no disminuye la incidencia del cáncer de próstata y mama, pero SÍ la incidencia del cáncer de cólon y sobre todo páncreas.

    Las "viejas" baratas medicinas, a veces denostadas, siguen dando alegrías.

    3. El cáncer, los cánceres, tardan años en desarrollarse, y sin embargo, en este número de diabetología se aprecia con sorpresa como en cortos tiempos de exposición, aparecen diferencias en el factor de riesgo, lo que hace pensar, que más que generar cáncer, la insulina acelera el desarrollo de lesiones premalignas ya existentes en el momento de comenzar los tratamientos.

    Esto tiene mucho sentido y lo subscribo totalmente.

    4. Se observó un aumento del riesgo de ca. de pulmón en pacientes fumadores que comenzaron a usar Exubera, la insulina inhalada que dejó, entre otras caisas, de comercializarse en 2007.

    Podría deducirse al hilo de lo anterior que la insulina en altas concentraciones en el pulmón que utilizaba Exubera para obtener concentraciones terapúticas en sangre aceleró la progresiones de lesiones tumorales ya existentes en el pulmón de los fumadores.

    5. No se han observado casos de tumores de tejido subcutáneo pese a que también la insulina está en grandes concentraciones en las áreas de inyecció de éstas.

    Aquí yo añadiría que si bien no se registran tumores "cancerosos" si que se desarrolla con facilidad una lipodistrofia subcutánea si no se rota el lugar de inyección.

    6. Un análogo de insulina, B10Asp, no llegó a la fase de estudio en humanos ya que mostró en vitro y posteriormente en ratones una alta capacidad mitogénica.

    Estos no eran estudios observacionales, sino ensayos clínicos, por lo que si queda no ya sólo observado sino demostrado que insulinas no humanas pueden potencialmente ser oncogénicas. pero conviene advertir que las dosis utilizadas para estos ensayos eran, de lejos, supraterapeúticas: ¡12.5, 50 y 200 UI/Kg! Habitualmente usamos dosis de 0.5 a 1.5 U por kilo.

    7. En estudios in vitro se ha demostrado que la insulina glargina tiene una afinidad mucho mayor por receptores mitogénicos que la insulina humana. La lispro sólo un poco más afinidad por el receptor IGF-1, la Aspart se comportaba igual que la humana y la detemir fue difícil de evaluar porque es su molécula incluye una cadena de ácidos grasos que hacían que el ensayo in vitro fuera dificil de realizar.

    A mi este artículo, a falta de leerlo entero, me parece casi más interesante que los estudios observacionales publicados.

    8. Sin embargo la insulina glargina se comporta de hecho como un profármaco, porque se divide en el sitio de la inyección y en el torrente sanguíneo en tres compuestos, cuya afinidad por los receptores mitogénicos es baja. Esto hace dificil extrapolar los datos in vitro a los in vivo.

    Y con esto es con la que la hemos liado. Hay que ir a los estudios en seres vivos.

    Continuará....

    Un saludo a quien haya leído la parrafada. Hoy se ha ganado el cielo :-)

    ResponderEliminar
    Respuestas
    1. me parece super interesante seguire leyendo

      Eliminar
    2. Muy interesante...me preocupa la glargina.

      Eliminar
  7. Tu comentario es muy interesante. Gracias Raúl

    ResponderEliminar
  8. Raúl Nieto Gómez, MF3 de julio de 2009, 9:06

    Gracias Vicente, y animado por tu comentario continuo con la perorata:

    9. A continuación, el artículo editorial viene a sumarizar los tres artículos observacionales publicados y da respuesta a una de mis alegaciones, las diferentes fechas de recepción de los trabajos y su recolección para lanzar un número "especial" de la revista. La cosa, explican, fue así:

    9.1. Ellos reciben el trabajo alemán, un estudio observacional de tipo cohortes de 8 años de seguimiento. A quien se le escape el detalle, existen básicamente 2 tipos de estudios observacionales. Los de cohortes y los de casos-controles, a veces llamados confusamente cohortes retrospectivos. En los estudios de cohortes se parte de unos grupos de pacientes similares a excepción del rasgo que se quiere analizar, se sigue a esos pacientes a lo largo de los años y finalmente se analiza si ha habido diferencias significativas, que estarían basadas en la exposición al factor de riesgo analizado. Estos estudios son caros, requieren tiempo , pero son más seguros y contundentes que los estudios de casos-controles. En éstos se parte de la diferencia (enfermedad) y se intenta mediante la revisión de sus historias clínicas ver si en ellos había un factor de riesgo en el pasado que les diferenciaba. Como bien puede entenderse estos estudios son más baratos y sencillos de realizar, pero las asociaciones demostradas son más débiles estadística mente hablando.

    Pues bien, ellos reciben un estudio de COHORTES en el que se infiere que la insulina glargina se asocia a incremento de riesgo de cáncer. Sin embargo llegan a esa conclusión mediante un "ajuste estadístico" , como dirían ahora "discutido y discutible", que comentaré más adelante. Y esa es la razón por la que devuelven a los corrales el estudio, es decir, no lo admiten para poder publicarse en tanto y cuanto el tema no se aclare más. Y para ello animan a realizar estudios más sencillos, ya con ese objetivo a buscar: evaluar la seguridad de Lantus (insulina glargina).

    9.3. Es por ellos que simultáneamente se ponen en marcha estudios observacionales de CASOS-CONTROLES, más rápidos de realizar, y se publican ahora todos "al a limón".

    Continuará....

    ResponderEliminar
  9. Raúl Nieto Gómez, MF4 de julio de 2009, 18:12

    Hola:

    Pues el primer estudio, el que comienza con esta historia, es un estudio alemán conducido por L.G. Hemkens et al. Se trata de un estudio observacional de tipo cohortes. La razón de llevar a cabo el estudio es la sospecha, ya lanzada en estudios con ratas y en vitro, de que los análogos de insulina puedan ser oncogénicos.

    Se analiza la influencia de todos los análogos modernos de insulina en uso (aspart, lispro y glargina) a excepción de detemir, debido a que en el inicio del estudio su uso aun no estaba extendido por su más tardía incorporación al mercado. También se analiza la influencia de la insulina humana.

    Los pacientes y sus variables son recogidos de una base de datos alemana propiedad de una aseguradora proovedora de servicios sanitarios.

    El estudio tiene una duración de 7,5 años y a riesgo real de hacer una simplificación excesiva los resultados "crudos" son estos:

    http://i40.tinypic.com/2prdyys.jpg *

    * es posible que para su visulización haya que hacer un "Ctrl + C" y trasladar la dirección a la barra de navegación.

    Puede observarse como ni la incidencia de cáncer ni la mortalidad difieren sustancialmente en los 4 grupos, y si lo hacen, no perjudica a la insulina glargina.

    Pero los autores reparan en que hay una diferencia significativa en las dosis medias de las insulinas utilizadas, siendo la insulina glargina la que con menos dosis media es empleada, 26 U vs 44 U por ejemplo de la insulina humana.

    Hay que recalcar que ellos no tienen las dosis de cada paciente individualmente, sino que hacen una media de los envases vendidos a través de la aseguradora que proporciona los datos.

    Y con el ánimo de evitar factores de confusión, realizan un modelo estadístico de regresión de Cox, donde sí llegan a la conclusión de que haciendo un ajuste por dosis de insulina, la insulina glargina si acumula una mayor incidencia de procesos neoplásicos.

    Esta decisión es discutida, y de hecho, no les admiten el trabajo para ser publicado hasta que no hubiera "más luz" sobre el asunto. Es entonces cuando se anima a hacer otros estudios, pero más rápido, esta vez los de casos y controles.

    La pregunta que yo me hago es: si el trabajo era "no publicable" antes... ¿lo es ahora sea cual sea el resultado del resto de trabajos?

    Continuará....

    ResponderEliminar
  10. Cristina Campo, farmacóloga8 de julio de 2009, 13:09

    Gracias a Vicente Baos por su blog y en este caso concreto a Raúl Nieto por sus ilustrativos comentarios. Hacen una estupenda labor de divulgación, con seriedad y rigor. Un saludo.

    ResponderEliminar
  11. muy buen aporte dr, raul nieto es muy interesante su deduccion cientifica

    ResponderEliminar