Cuando lo más eficaz choca con un mayor riesgo. AINEs y dolor artrósico

El dolor y la limitación física que sufren los pacientes con dolor articular debido a la artrosis es uno de los motivos de consulta más frecuentes entre personas de más de 65 años. Sea la cadera y las rodillas - como lugares de mayor frecuencia de artrosis - u otras articulaciones periféricas o la espondiloartrosis, el dolor precisa de un abordaje analgésico, además de las medidas no farmacológicas -tan importantes en esta patología - como son la reducción del sobrepeso, la actividad física regular y las medidas ortopédicas que reduzcan la carga.

La prescripción más frecuente en estos pacientes es el paracetamol, seguido de alguno de la miríada de AINEs que tenemos a nuestra disposición. Este abordaje era el recomendado por las diferentes guías de manejo de la enfermedad. Sin embargo, ¿es ésa la mejor evidencia?

En The Lancet del 17 de marzo se publica un interesante metanálisis (descargado a texto completo por Clinical Key de la Biblioteca Virtual de la Consejería de Sanidad de la Comunidad de Madrid) evaluando la eficacia de distintos AINEs, paracetamol y placebo en el dolor y la limitación física de la artrosis. Setenta y cuatro ensayos con 58.556 pacientes evaluados mediante la técnica del network meta-analysis que nos ofrecen unos resultados en parte inesperados. 

Celecoxib fue el fármaco más estudiado con 39 ensayos. En la recogida de los estudios se ve muy claro que la presencia de los AINEs desarollados en los últimos años son los que presentan un número de ensayos clínicos de mayor calidad y extensión en detrimento de AINEs de más largo recorrido. Afortunadamente, estos medicamentos eran comparados con otros AINEs de interés clínico como son naproxeno, ibuprofeno y diclofenaco. Las dosis y fármacos que presentan mayores trabajos son celecoxib 200mg/día y naproxeno 1000mg/día.

Uno de los datos que más me han sorprendido es que paracetamol <2000 mg/día y 3000 mg/día, diclofenaco 70 mg/día, naproxeno 750 mg/día y ibuprofeno 1200 mg/día no alcanzaron una evidencia estadística de un efecto superior al placebo. Realmente, choca con nuestra práctica diaria y la recomendación de uso de paracetamol y AINEs a dosis bajas por seguridad, pero también porque creíamos que eran más eficaces que el placebo. Respecto a la mejoría de la función física, los datos son equivalentes. 

De todas las valoraciones, solo diclofenaco 150mg/día y etoricoxib 60mg/día alcanzaron la máxima probabilidad de diferencia clínica mínima relevante. 

La conclusión de los datos nos lleva a afirmar que diclofenaco 150mg/día es el AINE que alcanza la mayor efectividad en el control del dolor y la mejora de la funcionalidad física y que el paracetamol está más cerca del efecto nulo. Sin embargo, y el propio artículo lo dice, debemos sopesar la decisión en base a toda la información que hemos acumulado en los últimos años sobre la seguridad de los AINEs en diversas circunstancias (cardiovascular y gastrointestinal).

La duración de los ensayos era muy cercana al uso real (12 semanas) dada la tendencia ya consolidada de uso intermitente de AINEs en pacientes ancianos o de mayor vulnerabilidad.

Estos datos ponen en cuestión la practica más habitual y plantea dudas sobre la mejor analgesia para ofrecer a los pacientes. Tanto diclofenaco como etoricoxib presentan unos relevantes riesgos de seguridad asociados a su uso, tanto en efecto hipertensor como asociado a riesgos cardiovasculares. Por estas razones, diclofenaco es un medicamento que tenía una claro tendencia al retroceso. 

En mi opinión, aunque no estemos usando el máximo potencial de los AINEs en el dolor artrósico, el balance beneficio/riesgo debe pesar aún más en este caso que en otras comparaciones. Naproxeno es eficaz e ibuprofeno a dosis máximas también. Con estos elementos y la prudencia clínica creo que nos debemos manejar. 

Evitando el efecto nocebo

- Doctor, desde que me ha cambiado el medicamento de marca al genérico, noto que me cae peor. Además, cuando me dan el de la caja azul en vez de blanca, peor....

Esta conversación la hemos tenido todos los médicos prescriptores, no una, sino muchas veces. Que si es lo mismo, que si los excipientes.... Realmente, las diferentes sensaciones que tienen los pacientes con estos cambios pueden ser debidas únicamente al efecto nocebo.

Muchos de los efectos adversos que aparecen en la práctica cotidiana son de difícil correlación con el medicamento. En los ensayos clínicos, la tasa de incidencia de efectos adversos puede ser alta y similar a la que aparece en la rama de placebo.

Tanto el cambio de marca a genérico, como la aparición de efectos adversos, aunque sean leves, puede provocar la interrupción de un tratamiento necesario.

El artículo publicado en JAMA: Avoiding Nocebo Effects to Optimize Treatment Outcome repasa de forma concisa el peor conocido efecto nocebo, a diferencia de su antónimo el placebo.

El efecto nocebo se desarrolla en un contexto donde las expectativas negativas del paciente son fundamentales. Dichas expectativas determinan, no solo la aparición de efectos adversos sino también la eficacia terapéutica del mismo. El artículo nos referencia dos estudios interesantes. En uno de ellos, las diferentes expectativas de los pacientes modulaban el efecto de un potente analgésico remifentanil y en otro, el distinto etiquetado de rizatriptan modulaba su efecto terapéutico en las crisis de migraña.

Las expectativas del paciente están moduladas por factores psicológicos con referencias a experiencias pasadas y a situaciones contextuales. Los efectos adversos que hayan aparecido previamente y la falta de eficacia previa generan expectativas negativas.

Pero también existe otro factor interesante que es el "contagio social" Cuando un medio de comunicación se hace eco de algún efecto adverso, su notificación aumenta directamente. Durante años, los fabricantes de los medicamentos originales han intentado desprestigiar a los medicamentos genéricos en los medios de comunicación y directamente, a los profesionales sanitarios. Las expectativas negativas de muchos pacientes, aún antes de usar los genéricos, eran altas y muchos manifestaban su rechazo aduciendo a efectos adversos.

El elemento clave para reducir el impacto del efecto nocebo es la comunicación médico - paciente. Siempre volvemos al mismo punto clave. Para dar información, para tener comunicación empática, para escuchar.... siempre volvemos a reivindicar una medicina personalizada en base a la ciencia y a la comunicación. Con estas herramientas, se ahorraría dinero (mal uso de medicamentos, abandono de tratamientos eficaces...) y mejoraría la satisfacción y confianza de los pacientes en sus médicos y en el sistema sanitario. No veo yo que vayamos por ese camino.

Recomendaciones de los autores del artículo:

Sofosbuvir para la hepatitis C. ¿Está todo tan claro?

En el mes de febrero comenté la utilización Sofosbuvir: el valor y el precio, del sofosbuvir en la hepatitis C a raíz de un paciente mío que lo tomaba, administrado por la Unidad de Hepatología del Hospital Universitario Puerta de Hierro. El paciente cumplía criterios de alto riesgo, según las excepciones establecidas por la AEMPS para su importación y administración de forma extraordinaria.

En estos meses, se ha seguido hablando del medicamento - primero de un grupo de antivirales dirigido a la hepatitis C - comentando su excepcional eficacia y seguridad y su altísimo precio. Sin un precio fijado para España todavía, el precio actual de importación es de 16.920,80€ el envase de 28 comprimidos (604 € por pastilla).

Hace unos días, Elena Sevillano, excelente periodista, publicaba en El País, un artículo titulado: Cientos de pacientes graves exigen ya el fármaco que cura la hepatitis C. En el artículo se refleja bien el punto de vista de la persona que sufre un enfermedad grave y vislumbra unas posibilidades de tratamienio que hasta ahora no se planteaban. Asimismo, la opinión de los hepatólogos expresan su impotencia ante la imposibilidad de disponer de un fármaco prometedor frente al deterioro de los pacientes que lo precisan. 

La negociación del precio de un medicamento en el Ministerio de Sanidad, y más si es de una cuantía tan importante, es una cuestión delicada donde participan técnicos del propio Ministerio y del Ministerio de Hacienda y de la compañía fabricante, la estadounidense Gilead. El precio para nuestro país no puede ser muy diferente del que adjudiquen en otros países europeos. En mi opinión, Gilead ha lanzado un órdago abusivo para garantizarse un precio a todas luces desorbitado. En el liberal EEUU, el Congreso de Representantes ha preguntado a la compañía sobre este precio y sus repercusiones en el MEDICARE. No digamos las restricciones que pueden poner las compañías privadas de aseguramiento  para asumir dicho coste. 

¿Cuesta tanto producir este medicamento? El coste de un nuevo medicamento no se produce en la industrialización química del mismo, sino en la reversión del coste de la investigación y desarrollo y en las perspectivas de plusvalía que genera un nuevo fármaco. Y ese coste lo fija la empresa proponiendo un precio. La producción industrial de estos medicamentos es irrelevante. Del precio propuesto para 12 semanas de tratamiento, 84.000 dólares, el coste de producción de sofosbuvir es de 68-136 dólares. Evidentemente, el beneficio debe existir, pero ¿hasta dónde?

Un buen espejo para entender cómo se evalúa una terapia - en el contexto de una financiación pública que garantice un acceso equitativo a una terapia cara - es el NICE británico. Hasta el mes de Octubre de este año, el NICE no fijará su posición definitiva y su financiación a través del NHS. 

La prensa británica también ha reflejado la inquietud de médicos y pacientes. Llama la atención que la población estimada en UK que presenta la infección por HVC sea de 216.000 personas para una población de 64 millones, mientras que en España la prevalencia de los anticuerpos HCV oscila entre el 1,6 y el 2,6% de la población, lo que permite calcular que en España pueden haber entre 480.000 y 760.000 personas infectadas para 46 millones de habitantes. Un gran impacto económico y social. 

La evaluación de un medicamento como sofosbuvir es compleja. La ficha técnica del medicamento editada por la EMA relata sus formas de utilización con distintas combinaciones de otros fármacos y la duración del tratamiento. 

Dado que en España no se hace un proceso público de evaluación global de una terapia como en el Reino Unido, creo que los pasos que está dando el NICE británico deberían ser de especial atención por nuestro país. Por ahora tenemos disponible el borrador que se acabará de discutir en Octubre de 2014: Hepatitis C (chronic) -sofosbuvir: evaluation report. Las distintas evaluaciones realizadas por los grupos de trabajo analizan los ensayos clínicos de forma crítica. Invito a las personas más interesadas a profundizar en la gran cantidad de información que contienen estos archivos.

Y de todo ello, en forma de resumen y adelanto de lo que puede ser la postura definitiva del NICE que podemos ver en la nota de prensa:

En el borrador expresan el pensamiento de ¡¡¡ "no recomendar" el uso de sofosbuvir. !!!

Sería muy interesante la lectura sosegada de esta documentación por los responsables ministeriales. Seguiremos atentamente su desarrollo.

Por cierto, ¿en España hay algún documento público y transparente como los que genera el NICE? ¿No? Ah, bueno. 

25 de abril. Día Mundial de la Malaria

Niño convulsionando con malaria grave en Assin Foso (Ghana)

A mi vuelta de Ghana, ya comenté en La devastadora Malaria la impresión que me causó ver los efectos de la malaria de forma real y no teórica. Es un hecho reconocido que cualquier enfermedad que has atendido  y manejado no se olvida. Y añadiría que la malaria especialmente. Recuerdo una conversación con Paula Farias (ex-presidenta de MSF y actual portavoz) cuando era residente de Medicina de Familia y ya participaba en actividades de cooperación, hablando de la impresión causada al ver morir a niños con malaria y anemia severa y no poder transfundirles.

Hoy es el Día Mundial de la Malaria. Aunque vivimos en un país que no sufre esa lacra, gran parte de los habitantes de este planeta si la sufren, especialmente los niños con una terrible mortalidad si no hay una mínima infraestructura sanitaria que lo evite.

Por eso, deberíamos conocer y apoyar la sustitución de la quinina por artesunato parenteral en la malaria grave, de las medidas de prevención básicas para la población, de la disponibilidad del artemether/lumefantrine (Coartem) para el tratamiento oral, de la investigación en pro de una vacuna eficaz; en resumen, de los temas relacionados con la malaria que afectan a miles y miles de personas más allá de nuestras fronteras y son un reto científico y socioeconómico.

Una bonita canción, aunque esté patrocinada por un insecticida australiano.

Bursitis troncantérea: Alivio a corto plazo infiltrando esteroides

El Annals of Family Medicine es una excelente revista de acceso libre. Publica una amplia variedad de temas, incluidos temas de investigación realizada en Atención Primaria. Un reciente trabajo realizado en Holanda evaluaba la eficacia a corto y medio plazo de la infiltración con esteroides el área trocantérea versus tratamiento habitual en Holanda: analgésico según necesidad. 

Es un estudio con enfoque pragmático, multicéntrico, abierto y aleatorio realizado en Holanda. Ochenta y un pacientes de 18 a 80 años con diagnóstico de dolor en el área trocantérea que consultaban a sus médicos de familia, fueron distribuidos de forma aleatoria para recibir inyecciones locales de corticosteroides (n = 60) o la atención habitual (n = 60). Los objetivos de evaluación fueron los resultados sobre la intensidad del dolor (escala de calificación numérica 0 a 10) y la recuperación del paciente (sí o no, recuperación total o grande) Se evaluaron a los 3 y 12 meses de seguimiento. Los eventos adversos fueron recogidos a las 6 semanas.

A los 3 meses de la intervención, el 34% de los pacientes con la atención habitual se había recuperado en comparación con el 55% en el grupo de la inyección (OR ajustado = 2,38, IC 95%, 1,14-5,00, NNT= 5). La  intensidad del dolor en descanso y en actividad disminuyó en ambos grupos, pero la disminución fue mayor en el grupo de la inyección, por una diferencia ajustada en el dolor en reposo de 1,18 (IC del 95%, 0,31-2,05) y en el dolor con la actividad de 1,30 (IC 95%: 0,32 a 2,29). A los 12 meses de seguimiento, el 60% de los pacientes en el grupo de atención habitual se había recuperado en comparación con el 61% en el grupo de la inyección (OR = 1,05, IC 95%, 0.50-2.27). La intensidad del dolor en reposo y en actividad disminuyó en ambos grupos. A los 12 meses de seguimiento no se vieron diferencias significativas.

Salvo un breve período con dolor en el sitio de la inyección, no se observaron diferencias en los efectos adversos.

La inyección de corticosteroides locales versus la atención habitual en el dolor troncatéreo mostró un efecto clínicamente relevante a tres meses para la recuperación y para el dolor en reposo y en actividad. A los 12 meses, las diferencias entre ambos grupos habían desaparecido.

Texto completo: Brinks, Aaltien, van Rijn, Rogier M., Willemsen, Sten P., Bohnen, Arthur M., Verhaar, Jan A. N., Koes, Bart W., Bierma-Zeinstra, Sita M. A. Corticosteroid Injections for Greater Trochanteric Pain Syndrome: A Randomized Controlled Trial in Primary Care. Ann Fam Med 2011 9: 226-234