Desmenuzando el PARADIGM-HF. La prudencia es amiga de la ciencia (I)

Qué más de 30.000 cardiólogos del mundo se congreguen en Barcelona para el congreso de la European Cardiology Society no pasa desapercibido para los profesionales ni para los medios de comunicación. Esto congresos planetarios son unas plataformas excelentes para la promoción de ensayos clínicos y de nuevos fármacos.

El estudio PARADIGM-HF, es decir, el ensayo clínico: Angiotensin - Neprilysin Inhibition versus Enalapril in Heart Failure - de acceso gratuito a texto completo - ha sido una de las estrellas del congreso. La conjunción simultánea de su publicación en el NEJM, su presentación y rueda de prensa en el Congreso Europeo de Cardiología y unos medios de comunicación ávidos de noticias han provocado que la repercusión de este ensayo clínico haya sido espectacular. Y el tono general era de grandes alabanzas a una importante novedad en el manejo de la insuficiencia cardíaca.

¿Está justificado?

Los IECA han sido una parte fundamental del tratamiento de la insuficiencia cardíaca con fracción de eyección reducida desde hace bastantes años. Yo viví su explosión en los años 80. La aparición de los ARAII parecía que iban a sustituir a los IECAs en todas sus indicaciones, pero no fue así. De forma comparada a los IECAs, sus resultados en insuficiencia cardíaca no han sido tan consistentes.

La inhibición del neprilysin (endopeptidasa que participa en el metabolismo de distintos péptidos vasoactivos) junto a la inhibición del sistema renina-angiotensina producía unos efectos superiores a su uso independiente. En los ensayos clínicos realizados con la asociación de la inhibición conjunta del nepilysin y el IECA aparecía una alta incidencia de angioedema severo.

El fármaco ensayado (no aprobado ni evaluado por la EMA ni la FDA) es denominado LCZ696 con la combinación del inhibidor del neprilysin sacubutril (AHU377) y el ARAII valsartan. La asociación parece presentar una mayor efecto hemodinámico y neurohormonal que el ARAII aislado.

El estudio fue diseñado conjuntamente por el comité y el patrocinador Novartis. En las mayoría de las publicaciones de un ensayo clínico, el origen del mismo se despacha con una frase de este estilo. ¿Y quíen forma ese comité ejecutivo? Obviamente, la iniciativa de un ensayo clínico de estas características no sale de los médicos clínicos investigadores. El patrocinador busca las personas más relevantes y receptivas a su propuesta y presenta un prediseño muy avanzado y elaborado al que se van uniendo investigadores. Las redes comerciales o de "relaciones institucionales" de la empresa van ampliando el número de participantes. Además, parece obvio, que el dueño de un fármaco no comercializado sea el que maneje lo que se está haciendo. Estaría bien que en este caso y otros, el primer autor de los ensayos clínicos patrocinados fuera el equipo de Novartis y luego el resto de médicos bien remunerados que han participado en él. 

Los pacientes del estudio tuvieron tres fases: de despistaje, simple ciego con enalapril, simple ciego con LCZ 696 y luego el doble ciego en los dos grupos de tratamiento. En el periodo de selección previa al propio estudio, numerosos pacientes lo abandonaron. En la fase de enalapril, el 10% de los seleccionados no pudieron continuar el estudio y otro 10% en la fase consecutiva del LCZ 696. De 10.513 seleccionados pasaron a 4.187 asignados al grupo LCZ 696 y 4.212 al grupo enalapril. 

Un hecho llamativo del diseño es el objetivo de alcanzar la dosis de 160mg de valsartan cada 12h en el grupo LCZ 696 (al hablar de 200mg cada 12h de LCZ 696 tiene la equivalencia del 160mg de valsartan más el sacubitril cada 12 horas) mientras que el enalapril se mantenía a 10mg cada 12 horas, sin buscar alcanzar, mientras se tolerase, la dosis máxima del mismo: 20mg cada 12 horas. Este aspecto ha sido uno de los más criticados en la valoración del estudio. Es decir, ¿cómo podemos distinguir el efecto de las dosis altas del valsartan versus a enalapril del efecto añadido de un nuevo inhibidor de las neuropeptidasas como el es el sacubitril? Ciertamente no existía un ensayo previo que comparase directamente en estas circunstancias el valsartan 320mg con 20mg de enalapril en este grupo de pacientes. EL LCZ696 es valsartan con algo nuevo, pero ¿es el sacubitril lo que provoca una diferencia de efecto?

Los pacientes estaban siendo tratados de una forma global para su insuficiencia cardíaca, de forma conjunta en ambos grupos con los siguientes fármacos: diuréticos (80%), digoxina (30%), betabloqueantes (93%), antagonistas mineralocorticoides (55%)

....continuará.