La interacción entre alimentos y medicinas

Las interacciones de los medicamentos con los alimentos de uso común es una interesante área del uso de medicamentos en la que no es fácil encontrar documentación actualizada y de fácil difusión. La FDA ha desarrollado junto a la National Consumers League un excelente documento titulado: Avoid Food-Drugs Interactions. El texto está dirigido a los pacientes.

Éste es el resumen de lo más destacado: 

• Antihistamínicos: El alcohol puede incrementar la somnolencia.
• Paracetamol: Si se bebe más de tres bebidas alcohólicas al día se incrementa el riesgo de toxicidad hepática
• AINEs: Tomarlos con alimentos o leche, evitando el estómago vacío.  Si se bebe más de tres bebidas alcohólicas al día se incrementa el riesgo de toxicidad gástrica.
• Opiáceos: El alcohol aumenta el riesgo de efectos adversos.
• IECAs: Evitar los alimentos ricos en Potasio: plátanos, cítricos y verduras de hoja verde. No tomar sales de potasio.
• Carvedilol: Tomar el medicamento con alimentos para evitar una rápida absorción y un efecto excesivo en el ritmo cardíaco y la tensión arterial.
• Diuréticos: Atentos al efecto posible sobre potasio, tanto su pérdida como su retención.
• Digoxina: Tomarla una hora antes o dos después de las comidas. La fibra reduce la absorción. Evitar su ingesta dos horas antes o dos después de su ingesta. No usar la glicirricina (regaliz y se usa también como edulcorante)
• Estatinas: Tomar con el estómago lleno. Cuidado con el zumo de pomelo y el alcohol. 
• Nitratos: Con el estómago lleno y evitar alcohol.
• Anticoagulantes dicumarínicos: Se puede tomar con el estómago lleno o vacío. Comida rica en vitamina K (verduras diversas) estable, evitando modificaciones bruscas. Evitar zumo pomelo, ajo en dosis altas, jengibre, glucosamina y gingko.
• Inhibidores de la bomba de protones (IBP). Pantoprazol con estómago lleno o vacío. Esomeprazol una hora antes de comidas. Omeprazol y lansoprazol antes de las comidas.
• Levotiroxina Tomarlo entre media hora y una hora antes de las comida. La ingesta de nueces y soja puede provocar la necesidad de modificar la dosis.
• Quinolonas. Se puede tomar con el estómago lleno o vacío, salvo el levofloxacino solución con el estómago vacío. No tomar el ciprofloxacino con leche o con zumos enriquecidos con calcio.
• Tetraciclinas. No tomar con lácteos.
• Metronidazol. Evitar el alcohol.
• Antifúngicos. Itraconazol cápsulas con estómago lleno. Griseofulvina con alimentos grasos y evitando el alcohol.
• Benzodiacepinas. Evitar alcohol.
• Antidepresivos. Con estómago lleno o vacío. cuidado alcohol.
• Antipsicóticos. Estomágo lleno o vacío, excepto ziprasidona con alimento. La cafeína incrementa los efectos de la clozapina. Evitar alcohol en general.
• Hipnóticos: Tomar con estómago vacío.
• Bifosfonatos. Estos medicamentos sólo funcionan si se toman con el estómago vacío. Por la mañana con un vaso lleno de agua del grifo mientras se está sentado o de pie. No lo tome con agua mineral. No tome antiácidos u otros medicamentos, alimentos, bebidas calcio, vitaminas, o cualquier otro u otros suplementos dietéticos, por lo menos 30 minutos después de tomar alendronato y el risedronato, y por lo menos 60 minutos después de tomar el ibandronato. No se acueste por lo menos 30 minutos después de tomar el alendronato y el risedronato y por lo menos 60 minutos después de tomar el ibandronato. No se acueste hasta que tome su primer alimento del día.

Estaría bien un documento en español redactado así, de forma sencilla y con dibujos, accesible a los pacientes.

El sueño "interruptus"

Dormir mal es frecuente. Todos hemos experimentado problemas con el sueño alguna vez o a menudo. El sueño se altera con las diversas circunstancias vitales que nos impiden a los seres humanos vivir en estado permanente de salud y felicidad. El exceso de trabajo, la falta de trabajo, el exceso de actividad, la falta de actividad, la vida sedentaria, el trabajo físico intenso... ¡Qué difícil es encontrar a una persona que diga que duerme plácidamente una cantidad de horas adecuada!: "Hay que madrugar para evitar llegar tarde al trabajo.., me acuesto tarde porque estoy "enganchado a internet"..., no me da tiempo por el día y tengo que hacer las cosas de la casa... Y al acostarse, cuesta dormirse o.., tras 2 o 3 horas me despierto y ya no puedo dormirme. Me duermo cuando me tengo que levantar..."

Para este problema tan frecuente del "middle-of-the-night waking followed by difficulty returning to sleep" (despertarse en mitad de la noche con dificultad para volverse a dormir) ya tenemos un remedio: chupar una dosis más baja de zolpidem y seguir adelante.

Intermezzo (zolpidem sublingual 1,75mg para mujeres y 3,5mg para hombres, que son más grandes) acaba de ser aprobado por la FDA para esta indicación. Con dos estudios de 370 paciente donde, efectivamente, se duermen antes los que toman zolpidem que el placebo, el fármaco ha sido autorizado con tan musical nombre. 

La introducción de hipnóticos en el manejo de los problemas del sueño es una decisión delicada, dada la frecuente dependencia que generan. No es una decisión fácil sino queremos dejar enganchados a los hipnóticos  a la mayoría de la población adulta y anciana.

Podemos repasar la Guía de Práctica Clínica para el Manejo de Pacientes con Insomnio en Atención Primariade de 2009 http://www.guiasalud.es/GPC/GPC_465_Insomnio_Lain_Entr_compl.pdf

Los medicamentos que te "castigan" si te pasas: oxicodona/niacina

El abuso de los analgésicos opiáceos parece ser un problema común en los EEUU. Como referí recientemente, el medicamento más prescrito en EEUU es la combinación de hidroxicodona y paracetamol. Ya hace tiempo, también en nuestro país, se disponen de medicamentos combinados dirigidos a limitar los efectos adversos de los opiáceos o bien a la terapia farmacológica de la dependencia a los opiáceos. Por ejemplo, buprenorfina y naloxona (Suboxone), de diagnótico hospitalario, donde la función de la naloxona es impedir la administración incorrecta del medicamento por vía intravenosa. Otro fármaco disponible en España con oxicodona y naloxona (Targin), comprimidos de liberación prolongada con receta de estupefacientes, donde la naloxona se añade para contrarrestar el estreñimiento inducido por opiáceos. Estos medicamentos se han planteado para evitar un abuso de los opiáceos o para minimizar sus efectos adversos. En EEUU existen otros dos medicamentos: morfina / naltrexona (Embeda) y pentazocina / nalexona (Talwin) donde la adición de naltrexona y naloxona está dirigida a evitar la transformación de la forma oral a intravenosa.  

Sin embargo, para reducir el potencial abuso o mal uso de los opiáceos, la FDA ha aprobado un nuevo tipo de medicamento. Añadiendo a la oxicodona oral una dosis de niacina, el paciente que supere la dosis determinada y tome más comprimidos de los recomendados, sufrirá los efectos adversos de la niacina. Curioso y novedoso concepto. La oxicodona de liberación inmediata es un objeto codiciado en EEUU para su manipulación y preparación intravenosa. La niacina tiene sus indicaciones en la dislipemia, fundamentalmente en la hipetrigliceridemia y son bien conocidos sus efectos adveros: flushing facial y síntomas cardiovasculares generales. El planteamiento de la combinación de oxicodona y niacina es de castigo por sobrepasar las dosis permitidas. Pero una cosa es que esto sea una idea original y otra que realmente sirva para disuadir a los pacientes a que eviten el abuso del fármaco. Hace un año, un extenso informe de la FDA que pongo a continuación para el que quiera profundizar en el tema, concluía que la comida grasa contrarrestaba el efecto negativo de la niacina y que, incluso en condiciones de ayuno, no estaba claro que sirviera esta asociación como "disuasor" del abuso. Sin embargo, sin haber encontrado otro documento que contrarreste el anterior de Abril 2010, la FDA ha aprobado su comercialización.

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Clonidina para el TDAH

La clonidina, ese viejo antihipertensivo que hace muchos años que no se usa en España, está teniendo un nuevo renacer en los EEUU. Las formas de liberación retardada, en parches transdérmicos o en comprimidos buscan su hueco terapéutico.

Recientemente, la clonidina oral de liberación retardada ha sido aprobada por la FDA para su utilización en la hipertensión arterial bajo el nombre de JELONGA y en el trastorno por déficit de atención e hiperactividad (TDAH) con el nombre de KAPVAY del fabricante japonés Shionogi. 

El abordaje diagnóstico y terapéutico del TDAH es más que controvertido, y requeriría una especial atención a los trabajos realizados, a su diseño, duración, efectos adversos y valoración de los beneficios obtenidos antes de decidir su aprobación y uso en niños y adolescentes de 6 a 17 años. Esas competencias se les suponen a las grandes agencias evaluadoras como la FDA y la EMA. Siempre me ha parecido más que interesante y envidiable su trabajo evaluador. Pero, a veces, entran dudas.

La clonidina oral para el TDAH ha sido aprobada tras dos estudios de 8 semanas de duración sonde se evaluaba el objetivo primario a las 5 semanas. En un problema de largo recorrido e incierto final, se aprueba utilizar un fármaco para este problema tras dos estudios de 8 semanas de duración. El primer estudio se realiza en monoterapia versus placebo con 236 afectados. En el segundo estudio se asociaba o no al tratamiento previo con psicoestimulantes en 198 afectados. En ambos estudios hubo mejoría en el ADHD Rating Scale. Si observamos el perfil de los efectos adversos presentados en la ficha técnica, resumen de los dos estudios citados, veremos que la somnolencia y la sedación apareció entre el 31 y el 38% de los pacientes tratados versus el 7% en los de placebo, y en el 19% versus 8% en los tratados conjuntamente con psicoestimulantes. Los descensos de la tensión arterial fueron destacados en los grupos de tratamiento y son dependientes de las dosis utilizadas: -4,4 mmHG a 0.2mg y - 8.8 mmHg a la dosis de 0.4mg. Llama la atención que los descensos en el grupo placebo fueron similares. Claramente, en la población infanto-juvenil, la hipertensión no es un problema y cualquier descenso puede ser significativo. 

Independientemente de que estemos hablando de esta enfermedad, la aprobación de medicamentos de uso prolongado con estudios tan breves y poco numerosos, plantea dudas metodológicas importantes. En la TDAH, los resultados a largo plazo son muy importantes respecto al rendimiento escolar y la integración en la vida diaria. 

Como incentivo, el fabricante ofrece en su página web, importantes descuentos en la primera receta y en las 5 siguientes. Cosas del libre mercado y de la libre competencia entre los emprendedores.

Desde Estados Unidos, hormonas a más de $1000 al mes

Desde el imaginario científico, los EEUU son el paraíso de la ciencia y de las oportunidades profesionales. Conviviendo con grandes centros de investigación y de práctica clínica, aparece en paralelo, una visión mercantilista y aprovechada de la práctica médica, donde el precio de los servicios a pagar pueden ser no solo injustos, sino crueles.

La FDA es el gran emporio en la evaluación y autorización de los fármacos, pero permite una utilización de medicamentos "off label" que en Europa se ve como inaceptable.

Leo en el New York Times que la última moda en dietas para perder peso es la combinación de una inyección semanal de Gonadotrofina coriónica (HCG) con una dieta diaria de 500 calorías. El argumento es que la la HCG promueve la eliminación de la grasa del "sitio adecuado" y evita la sensación de hambre y cansancio que aparece en una reducción tan drástica de la ingesta calórica diaria. El precio son $1000 dolares al mes por la consulta, la medicación y las inyecciones. No me sorprendo por la extravagancia y falta de rigor en el abordaje de este tratamiento, me sorprendo cuando leo que la HCG está autorizada para tratamiento de la infertilidad, pero su uso "off label" es legal, a pesar de incluir un "warning" en su prospecto donde dice que no vale para perder peso o evitar sentirse con hambre y cansado. Es decir, cualquier médico puede prescribirlo y utilizarlo para este fin, tras el abono de los $1000 dólares mensuales. Un timo, parece que legal. Será por aquello de la 5ª enmienda de las películas. En nuestro país, la HCG está sometida a control estricto y no se podrá usar para este fin, salvo que empiece a circular por un circuito paralelo similar a los que existen o han existido para los culturistas, deportistas, etc.

Otra noticia de hormonas viene dada por la aprobación por la vía rápida del caproato de hidroxiprogesterona (Makena) para el retraso del parto prematuro. Aplicado desde la semana 16 a 21 de forma semanal parece que reduce el riesgo de parto prematuro hasta la semana 37. Se ha aprobado por un método rápido evaluando un objetivo subrogado a la espera de la finalización de un estudio más amplio internacional. No se usa en embarazos múltiples y solo en aquellas mujeres que hayan tenido previamente un parto prematuro, dado que el principal factor de riesgo es el antecedente clínico. Hasta ahora, lo habitual. Sin embargo, leemos que el caproato de hidroprogesterona estuvo disponible con el nombre de Delalutin y fue retirado en 2008 por razones no especificadas. El fármaco se seguía usando preparando como fórmula magistral en las farmacias a un coste mínimo de $10 a $20 dólares la inyección semanal. Haberlo aprobado a un fabricante en exclusiva ha provocado que el precio por inyección sea de $1500 dólares. ¡No está nada mal dicha exclusividad!. De esta manera, el tratamiento completo pasa a ser de $30.000 dólares. Parece que nadie se esperaba ese precio, but, that´s America. En España el Proluton Depot se dejó de comercializar en 1998. ¿Volverá ahora a 1000 euritos?

Conviene conocer estas realidades cuando hablamos de la sostenibilidad del sistema público de salud y el precio de los medicamentos. 

La aprobación de un medicamento y su necesidad ¿tienen algo que ver?

Tanto la FDA como la EMA han aprobado recientemente un nuevo medicamento: la combinación a dosis fija de 375 mg o 500 mg de naproxeno de protección entérica y 20 mg de esomeprazol magnésico. Su nombre comercial será Vimovo. Según leemos, el empuje definitivo para su aprobación fue la presentación de dos estudios donde se demostraba que la combinación naproxeno/esomeprazol producía una menor incidencia de úlceras endoscópicas gástricas que naproxeno solo. ¡A estas alturas! El fabricante fue durante muchos años el desarrollador y dueño de la patente de omeprazol. Al perder la patente, sacó al mercado su isómero, el esomeprazol, que sin duda era mejor que el anterior y por eso lo tuvieron 15 años guardado para que nadie se enterase. 

Pero lo más interesante no es que comercialicen juntos el naproxeno y el esomeprazol sino el tipo de estudios necesarios para su aprobación y que la propia compañía estime que puede tener unas ganancias de 500 a 700 millones de dólares. 

El medicamento ha sido aprobado, además de los estudios de fase I, con dos ensayos clínicos de 6 meses de duración comparando naproxeno/esomeprazol con naproxeno sólo en terapia prolongada entre 124 y 145 días de mantenimiento de la terapia. Los grupos eran de 428 y 426 pacientes. Esto para demostrar que la incidencia de efectos adversos digestivos era menor en el grupo combinado (15 versus 51). Otros estudios fueron de 12 semanas contra placebo para determinar su eficacia en la artritis reumatoide. El que tenga más interés puede verlos en Clinical Trials.gov.  Los datos están desarrollados en la ficha técnica de EEUU. 

Un estudio de comparación con diclofenac/misoprostol fue interrumpido por la FDA por un bajo e inadecuado número de pacientes reclutados para este ensayo.

Y bien, ya está. Con esto empezará la campaña de marketing para convencer a todo el mundo que dar en una pastilla naproxeno y esomeprazol es lo mejor del mundo para la terapia prolongada con AINEs.

El actual consumo masivo de inhibidores de la bomba de protones (IBP) asociado a cualquier AINE a cualquier edad es la norma más habitual. El IBP más consumido es el omeprazol. ¿Por qué no han hecho una comparación de la "vida real"? Estaría encantado de ver en un ensayo clínico bien diseñado la poderosa ventaja de naproxeno/esomeprazol versus naproxeno/omeprazol. Eso sería "avanzar" e "innovar". Lo mismo pasó con los COXIB de infausto recuerdo. No publicaron ni un solo ensayo que demostrara su ventaja sobre la asociación AINE/omeprazol en pacientes de riesgo, y lo que hicimos fue aumentar su riesgo cardiovascular. Aún se sigue prescribiendo etoricoxib, cuya mayor ventaja es ser igual a diclofenac en eficacia y seguridad. 

Ya tenemos bastante problemas buscando el uso adecuado de los AINEs. Aún queda mucho por avanzar para volver a poner en el sitio idóneo los IBP y a la cabeza el omeprazol, para que venga esta combinación y un gran aparato de publicidad que incremente notablemente el gasto en AINEs/IBP. ¿O es que va a ser más barato que los ingredientes por separado?. No, por supuesto, hay que apoyar la I+D y la industria "innovadora". 

Futuros medicamentos para el dolor agudo: Methoxyflurane inahalado y Ketorolac nasal

El ritmo de presentación y aprobación de nuevos medicamentos es muy diferente en los distintos países. Por ejemplo, dos nuevas opciones -futuras en Europa si se aprueban - pero que son una realidad en otros países.

Mehoxyflurane inhalado

Una publicación de prestigio y solvencia como es el RADAR -Rational Assesment of Drugs and Research- del National Prescribing Service Limited australiano ha incluido a este medicamento en forma de gas inhalado en la lista de "medicamentos del maletín del médico" para su administración en aquellos casos en que sea necesaria una analgesia rápida y de breve duración. Su indicación sería en el manejo inicial del trauma, así como en otros procesos como limpieza de heridas y similares. El mecanismo consta de un inhalador de un solo uso que permite al paciente autoadministrárselo bajo supervisión. Se puede usar por encima de los 6 años de edad. Se debe usar en personas conscientes y estables hemodinámicamente. A dosis altas, es nefrotóxico, por lo que no se debe usar a dosis superiores a las recomendadas o de forma repetida. Evitar su uso en paciente con insuficiencia renal. No se debe utilizar en procedimientos de duración superior a 1 hora, y está pensado para su uso fuera del Hospital, dado que en el ámbito hospitalario hay otras alternativas para una analgesia rápida y eficaz. En este enlace podéis leer la información.

Ketorolac intranasal

Otra opción que acaba de aprobar la FDA es la posibilidad de uso del ketorolac intranasal para el manejo a corto plazo del dolor moderado a moderado severo. El ketorolac es un viejo conocido. AINE potente que provocó tras su aparición un notable número de casos de hemorragias digestivas graves. En la actualidad, en España, es un medicamento de uso hospitalario por vía parenteral, ampliamente usado en cuadros dolorosos como el cólico nefrítico y similares. La vía intranasal parece ser tan eficaz como la parenteral. Se ha autorizado su uso cada 6 a 8 horas hasta un máximo de 5 días. ¿Evita algún tipo de riesgo la administración intranasal? Ninguno. Los mismos que la vía parenteral y oral.

Roflumilast para la EPOC, otro ejemplo de disparidad entre la FDA y la EMEA

Roflumilast es un medicamento de una nueva clase terapéutica (inhibidores de la fosfodiesterasa 4) administrado por vía oral en dosis única diaria, que actúa como antiinflamatorio en los procesos que conllevan la reagudización de la enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC). El fármaco está indicado como tratamiento de mantenimiento para reducir las exacerbaciones de la EPOC.

Como en otras ocasiones, el medicamento ha sido valorado de forma diferente por la FDA y por la EMEA.

La FDA pone a disposición de todo el mundo el documento de evaluación del medicamento y una presentación-resumen del mismo. Al lerlo, da la impresión de una redacción favorable a su aprobación, sin embargo el Comité no ha efectuado su aprobación solicitando al fabricante más aclaraciones respecto al alto número de efectos adversos tales como diarrea y náuseas, pérdida de peso y una mayor tasa de alteraciones psiquiátricas, incluido el suicidio, y a una "modesta" eficacia en la mejora de la función pulmonar. La FDA tomará una decisión definitiva próximamente.

Sin embargo, la EMEA, el 22 de Abril adopta una posición positiva para su aprobación, pendiente asimismo de ser definitiva y la publicación del dossier completo tras su autorización de comercialización.

Dos visiones del mismo medicamento. ¿La FDA es más prudente que la EMEA? ¿Al final las dos agencias aprobarán el fármaco? ¿Cuál es su lugar en la terapéutica: junto a anticolinérgicos y broncodilatadores, solo por vía oral ? ¿Cuántos fármacos puede tolerar un paciente para el control de su enfermedad? Y cuando se reagudice ¿cuántos le tenemos que añadir?

Mientras tanto "los expertos" van preparando el camino.

Revisando la dosis de simvastatina

De todas las estatinas, la simvastatina ha recorrido un largo camino y una gran cantidad de estudios clínicos que han avalado su utilidad en la enfermedad cardiovascular. Con un perfil de seguridad bastante aceptable, el tiempo ha ido perfilando ciertas limitaciones, sobre todo por el riesgo de interacciones con otros fármacos. La última nota de la FDA sobre el riesgo aumentado de miopatía con las dosis de altas de simvastatina nos sirve para repasar su perfil general de seguridad. El uso de 80mg del medicamento se relaciona con un mayor riesgo de desarrollar miopatía. Los datos provienen, fundamentalmente, del Study of the Effectiveness of Additional Reductions in Cholesterol and Homocysteine (SEARCH trial), donde se comparan las dosis de 80 y 20mg, junto al estudio del efecto del ácido fólico sobre el nivel de homocisteína en pacientes infartados para demostrar si existe alguna diferencia entre la efectividad final de ambas dosis. El estudio no está todavía publicado, pero la FDA revela datos preliminares donde sobre los 6.031 pacientes del grupo de 80mg el 0.9% (52 casos) versus de los 6.033 del grupo 20mg, el 0.02% (1 caso) desarrollaron miopatía. 

La FDA nos recuerda las limitaciones de las dosis en uso de simvastatina asociada a otros medicamentos:

* No usar simvastatina con: itraconazol, ketoconazol, eritromicina, claritromicina y telitromicina (con sus propias restricciones), inhibidores proteasas VIH, nefazodona

* No usar más de 10mg de simvastatina con: gemfibrozil, ciclosporina y danazol

* No usar más de 20mg de simvastatina con amiodarona y verapamilo

* No usar más de 40mg de simvastatina con diltiazem.

Los pacientes con mayor riesgo de miopatía son los mayores de 65 años, hipotiroidismo y mala función renal. Conviene echar un re-mirada a los medicamentos que usan los pacientes cardiópatas que toman simvastatina, y por extensión otras estatinas.

Sibutramina. La FDA y la EMEA no hacen lo mismo

La historia de los medicamentos que ayudan a perder peso es una cadena de fracasos y de medicamentos retirados por sus riesgos. La sibutramina se aprobó hace 10 años en EEUU y ha sido ahora, a raíz de los datos del estudio SCOUT (Sibutramine Outcomes in Overweight or Obese Subjects at Risk of a Cardiovascular Event) donde se ha objetivado un incremento del riesgo cardiovascular. Diseñado para pacientes de 55 años o más con diabetes tipo 2 y un factor de riesgo cardiovascular o historia previa cardiovascular. Es decir, pacientes de riesgo donde la pérdida de peso ofrece un claro beneficio. El grupo tratado con sibutramina presentó un 14% de episodios cardiovasculares y el grupo placebo un 10%. Parece que específicamente el incremento del riesgo fue en los pacientes con antecedentes clínicos de enfermedad cardiovascular.

La sibutramina actúa inhibiendo la recaptación de serotonina, dopamina y norepinefrina a través de sus metabolitos activos. Era bien conocido su efecto sobre la tensión arterial (podía producir un incremento del 5 al 10%), así como otros efectos adversos similares a las anfetaminas, con las que estaba relacionada. Italia la retiró de su mercado en 2002 por varios casos de muertes relacionados con la sibutramina. Es decir, su riesgo estaba avisado desde hace tiempo.

Ante estos datos, las dos grandes agencias evaluadoras de los medicamentos toman decisiones diferentes. La FDA incluye en la ficha técnica una nueva contraindicación: pacientes con antecedentes de enfermedad cardiovascular. La EMEA recomienda su retirada del mercado, algo que España ha hecho.

Estas diferencias en la apreciación del riesgo no deberían ocurrir. Por un lado, Abbott es una empresa estadounidense y por otro, la grave epidemia de obesidad que afecta a la sociedad americana debe matizar la opinión de la FDA.

Clopidogrel y "prazoles". ¿Interaccionan? ¿Si? ¿No? ¿Depende del estudio?

En enero de 2009, publiqué el primer comentario sobre la interacción del clopidogrel con los inhibidores de la bomba de protones (IBP). La FDA había sacado una nota avisando de que no se iniciase ningún nuevo tratamiento asociándose y se revisaran los existentes. La EMEA publicó su nota en el mes de Mayo y posteriormente en Junio, la AEMPS emitió una alerta informativa en el mismo sentido, donde se ponía de manifiesto que los IBP podrían reducir la actividad antiagregante del clopidogrel, y que esta interacción provocaría un mayor riesgo de sufrir trombosis coronaria. Sin conocer exactamente los mecanismos para ello, podría ocurrir a través de la reducción de la transformación del clopidogrel en su metabolito activo mediante la inhibición de la isoenzima CYP2C19 del citocromo P450, o bien debido al polimorfismo genético del CYP. Para aquellos que no recuerden bien el funcionamiento del citocromo P450 les recomiendo leer esta revisión que realicé hace tiempo.

Sin embargo, hace unos meses, The Lancet publicaba un estudio post hoc con los ensayos de clopidogrel y prasugrel donde no se encontraba dicho incremento del riesgo. El anuncio de finalización y presentación de los datos parciales del único ensayo prospectivo sobre este tema que se estaba realizando: Clopidogrel and the Optimization of Gastrointestinal Events (COGENT-1) prometía dar una nueva luz al tema. El estudio COGENT evaluaba una nueva presentación de clopidogrel y omeprazol unidos en un solo comprimido más AAS y clopidogrel y AAS en pacientes que habían sufrido un episodio coronario agudo. Aunque estaba previsto incluir 5.000 pacientes y solo se alcanzaron 3.500 (el patrocinador Cogentus quebró) el número de eventos cardiovasculares fueron 140, repartidos por igual entre ambos grupos. Los pacientes que no tomaban omeprazol tuvieron el doble de efectos secundario gastrointestinales, incluyendo el sangrado.

Cuando parecía que el camino a seguir era que no se confirmaba que la posible interacción tuviese relevancia clínica, la FDA, el 17 de Noviembre publica una rotunda nota donde vuelve a avisar del riesgo de la interacción y de la necesidad de seguir evaluando el tema. Desaconseja el uso conjunto de clopidogrel y omeprazol y aconseja que los pacientes que necesiten reducir su acidez de estómago usen antiácidos o ranitidina y famitidina. La FDA no especifica en este caso, que la reducción del riesgo gastrointestinal con antiácidos o antiH2 es muy inferior al conseguido con omeprazol. Nuestros compañeros de Hemos Leído también han tratado el tema.

Todo esta sucesión de hechos debería acabar con una conclusión clara, la FDA expone en otra nota sus recomendaciones actuales que abarcan otras interacciones de clopidogrel con otros fármacos que actúan en el CYP2C19 como los imidazoles orales, la fluoxetina y la fluvoxamina. La FDA espera tener los datos completos del COGENT para su valoración.

Todo esto ocurre, cuando el clopidogrel pierde su patente próximamente (varios países europeos ya disponen de genérico) y después de ser durante muchos años un medicamento de altísimos beneficios. Aspectos de seguridad que parecen básicos como éstos -la interacción de los medicamentos con los citocromos P450 deberían ser de obligado estudio antes de su comercialización- se descubren más de 10 años después de usarse masivamente.

Revisando la Colchicina

La colchicina es un medicamento de larga tradición y uso. En el tratamiento agudo de la Gota ha sido desplazado por los AINEs, pero la recomendación de su uso como profilaxis durante al menos 6 meses tras el ataque agudo sigue estando vigente (veáse una reciente revisión de la British Society of Rheumatology). Es un fármaco con fama de mal tolerado por sus efectos adversos digestivos tras la administración en la crisis aguda de gota. Una peculiaridad de la colchicina es la ausencia de una información oficial sobre su uso, indicaciones, efectos adversos, interacciones. Si buscamos su ficha técnica en la AEMPS vemos lo siguiente:

Como otros medicamentos disponibles hace mucho tiempo, su uso se realiza bajo condiciones de aprobación sin ficha técnica que defina la información necesaria para su correcta utilización.

En EEUU, la situación era similar y a finales de Julio han aprobado el primer medicamento con colchicina bajo condiciones estándares, y de la propia revisión del medicamento para su aprobación en la Fiebre Mediterránea Familiar y la Gota han extraído interesantes consideraciones para un uso eficaz y seguro.

- No usar P-Glycoprotein (P-gp) o inhibidores potentes del CYP3A4 en pacientes con afectación renal y hepática que están usando colchicina.

-Reducir la dosis o interrumpir el uso de colchicina en pacientes con función renal y hepática normales en los que es necesario usar P-gp o inhibidores CYP3A4 (claritromicina y otros)

- Una dosis de 1.2mg de colchicina seguida de 0.6mg en 1 hora (1,8mg en total) es suficiente y eficaz para la crisis aguda de gota. Esa es la dosis comercializada en EEUU, en España son comprimidos de 1mg.

La ficha técnica completa de la FDA no incluye la indicación profiláctica tras el episodio agudo de Gota y solamente lo autoriza en la crisis aguda. El uso prolongado está reservado para la Fiebre Mediterránea Familiar. La eficacia de la Colchicina, tanto en dosis altas (a partir de ahora no recomendadas) como las bajas tiene una tasa de respuesta en reducción de al menos el 50% del dolor de un 38%, por lo que es necesario usar medicación de rescate, AINEs o esteroides. La lectura de la ficha técnica da una visión muy amplia del medicamento.

Los cambios en la FDA nos afectarán a todos

La influencia de las agencias reguladoras de los medicamentos en la práctica diaria de los médicos de todas las especialidades es absoluta. Lo que evalúa, aprueba y autoriza la FDA y la EMEA supone el arsenal terapéutica que vamos a utilizar en la mayoría de los países. En España, la responsabilidad legal recae en la EMEA y en la AEMPS, pero las ocasiones en que hay discordancia entre la FDA americana y la EMEA europea son mínimas.

Tras una época turbulenta en la FDA (caso VIOXX y otros), la nueva administración de Obama ha efectuado nombramientos relevantes que supondrán a medio plazo un cambio de estilo en las evaluaciones de la FDA, y por consiguiente, un impacto previsible en nuestras latitudes.

La Dra Margaret Hamburg es la nueva comisionada de la FDA. Ha tenido numerosas responsabilidades en la administración sanitaria (Comisionada de Salud de Nueva York y subdirectora del NIAID y es miembro del Institute of Medicine (editor del To Err is Human tan interesante).

El segundo de a bordo será el Dr.Joshua Sharsftein, un personaje que se ha caracterizado por denunciar diversas irregularidades como la donación de fondos a miembros del Congreso que han podido influir en las decisiones políticas y sobre todo, por el artículo que destapó la inseguridad de los fármacos OTC para la tos en los niños. Asimismo, se ha manifestado repetidamente a favor de la transparencia entre las relaciones entre médicos e industria farmacéutica.

Para animar a estos dos responsables a introducir una nueva forma de trabajo en la FDA, la famosa Marcia Angell (The Truth About the Drug Companies: How They Deceive Us and What to Do About It) ha publicado un artículo resumiendo las necesidades que a su juicio tiene la FDA para hacer su trabajo en relación a los medicamentos:

1.- Rechazar la Prescription Act User Fee Act. Por esta norma, los laboratorios pagan una tasa por la evaluación de sus medicamentos. En el criterio de Marcia, ésto provoca que la industria se considera un cliente y favorece la aprobación. En España, también hay una tasa en la Agencia Española del Medicamento y Productos Sanitarios, para aumentar la financiación, siempre escasa. Parece razonable que una financiación independiente garantiza una mayor independencia, aquí y allí.

2.- Cualquier consultor de una compañía farmacéutica no podría formar parte de un Panel de Expertos de la FDA. El conflicto de intereses está presente. Parece que no solo vale con declararlo, sino que habría que cumplirlo a rajatabla. 

3.-Hay fármacos que se aprueban bajo la condición de realizar estudios postcomercialización que aseguren su seguridad. Marcia denuncia que no siempre se realizan (más de 1000 estudios no se han realizado) y propone que sean obligatorios.

4.- El tiempo de evaluación de los medicamentos genéricos debe ser el mismo que el de los medicamentos con marca.

5.- La FDA debe tener autoridad para imponer a la industria farmacéutica estudios comparativos de los nuevos medicamentos con los preexistentes en el tratamiento de la enfermedad estudiada. Los medicamentos homólogos "me too" son aprobados en comparación al placebo y no es un requisito de aprobación (en la EMEA es igual) la comparación entre los previos. Algo que se ha denunciado repetidamente. Recientemente, han aparecido diversos metaanálisis comparando antidepresivos, estableciendo ventajas en base a matices en los resultados. No es a través del metaanálisis donde debemos establecer diferencias sino en el ensayo "head to head".

6.- No se deben aprobar fármacos homólogos "me too" en base a objetivos subrogados. Un objetivo subrogado es una medida que está relacionada con el evento final  (colesterol e infarto de miocardio) pero no siempre tienen el valor predictivo esperado y posteriormente su eficacia clínica final no se ve demostrada (homocisteína y eventos cardiovasculares, por ej.) El objetivo subrogado puede tener interés en una enfermedad grave donde no hay ningún tratamiento o donde por razones éticas o de otro tipo no se puede esperar, pero en un homólogo no parece apropiado. Si el fármaco pretende desbancar a uno previo debe demostrar algo más de que sea igual que el anterior. 

7.- La FDA debe prohibir la publicidad directa al consumidor en los 3 primeros años de la comercialización de un nuevo medicamento. Aquí nos libramos de esa lacra, aunque como vemos, muchos se la saltan elegantemente (Viagra, Gardasil...)

Son propuestas razonables y extensibles a nuestro ámbito con sus adaptaciones.

Las frases en cursiva son comentarios míos a las propuestas de Marcia Angell. Gracias a Leonor Taboada por pasarme la noticia.

Los parches transdérmicos con metales queman cuando se calientan

La terapia transdérmica es cada vez más habitual, con o sin justificación. Tenemos nitritos, anticonceptivos, hormonas sustitutivas, nicotina, para la enfermedad de Alzheimer,  etc, hasta "reductores de la grasa corporal localizada" en la parafarmacia. 

Los sistemas de liberación sostenida y progresiva necesitan, en algunos casos, de metales como el aluminio que pueden sufrir un gran calentamiento cuando son sometidos a campos electromagnéticos. Por ello, los pacientes que usen parches transdérmicos deben conocer su contenido en metal, y ser retirados si van a ser sometidos a una prueba de imagen que produzca calentamiento como una Resonancia Nuclear Magnética.

La FDA ha efectuado una recomendación en este sentido.

Una revisión de los parches podemos encontrarla en el CedimCAT (Centro de Información de Medicamentos de Cataluña).

Clopidrogel y omeprazol (todos los IBP) ¡Cuidado!

En los últimos meses han aparecido diversos trabajos , alguno muy reciente, sobre la hipótesis de una menor acción antiagregante plaquetaria del clopidogrel en el uso conjunto con los (inhibidores de la bomba de protones -IBP-) y en ciertos perfiles genéticos con influencia en el metabolismo hepático del clopidogrel.
Hoy, la FDA ha realizado una nota oficial al respecto: Early Communication about an Ongoing Safety Review of clopidogrel bisulfate , recomendando no iniciar el tratamiento conjunto de clopidrogel con IBP y replanteándose su necesidad en los ya existentes.
El clopidogrel es un profármaco que se convierte en activo en el primer paso metabólico hepático. Parece que los IBP pueden interferir en dicho metabolismo, disminuyendo su actividad, y esto tenga como resultado la falta de acción antiagregante del medicamento. De acuerdo con el fabricante van a desarrollar, en el menor tiempo posible, diversos estudios que den respuesta a esta posibilidad.
Conviene revisar la indicación de uso de IBP en este tipo de pacientes, mientras se confirma o descarta la interacción.
Asimismo, parece existir una importante relación entre variantes del citocromo CYP2C19 y la existencia de episodios trombóticos coronarios en pacientes tratado con clopidogrel. Esta variante genética es muy común, 30% de origen europeo, 40% de origen africano y más del 50% asiático (datos estadounidenses).
Por ello, un gran número de personas portadoras de stent tratados con clopidogrel pueden estar en riesgo.

Cada día más guapas. Ahora las pestañas

A veces, de broma, les digo a mis pacientes que me digan cualquier problema que yo tengo una pastilla o crema para ello. Hay pastillas para "casi" todo.
Sin embargo, todavía quedaban problemas sin resolver. Uno de ellos, la "hipotricosis de las pestañas".
Hasta ahora la gente disimulaba con pintura o el maravilloso efecto de pestaña postiza. Se acabó. Del mismo fabricante del Botox (Allergan) vamos a recibir en breve LATISSE™ (bimatoprost en solución oftálmica al 0.03%). La FDA ha dado el visto bueno a este gran avance que anuncia unas pestañas más largas, fuertes y negras en 8 semanas y a tope en 16. Por supuesto, para que este efecto se mantenga hay que usarlo de por vida.
El bimatoprost en un medicamento para el glaucoma en el que se vió que al gotear sobre los párpados se producían unas pestañas espectaculares, parecido a lo que pasó con el finasteride a los prostáticos que lo tomaban y les crecía el pelo.
Los caminos de la ciencia y sus soluciones son infinitos.
Propongo este anuncio a los fabricantes.

Gracias a Penélope Cruz y sus maravillosas pestañas naturales

La FDA desaconseja el uso de formoterol y salmeterol en Asma

El panel de expertos de la FDA ha revisado los datos de seguridad de los agonistas de larga duración (salmeterol y formoterol) en el Asma cuando son usados sin esteroides asociados, ante la posibilidad de un incremento del riesgo de mortalidad en pacientes menores de 18 años. Los expertos recomiendan retirar la aprobación de estos medicamentos en los niños y también en los adultos. Los dos medicamentos estarían disponibles para el tratamiento de la EPOC. Según las referencias que nos dan esta información, habría un incremento de 2.8 episodios de asma severo cada 1000 pacientes tratados con estos medicamentos (LABAs). El grupo de niños de 4 a 11 años serían los más susceptibles. El problema está claramente relacionado con el uso de estos medicamentos en monoterapia y no con la asociación con esteroides. Precisamente, un reciente metaanálisis: The safety of long-acting beta-agonists among patients with asthma using inhaled corticoesteroids publicado en Am J Resp Crit Care Med 2008; 178: 1009-1016 con 29,000 pacientes, 15,710 tomando LABAs, mostró los siguientes resultados: • El Odds ratio (OR) para la mortalidad total fue de 1.26 (0.58 to 2.74), con 14 muerttes en el grupo LABA y 8 en el control respectivamente. Los autores comentan que "en los pacientes que usan corticoides inhalados, el uso de LABAs no incrementa el riesgo de hospitalizción. Hubo muy pocas muertes relacionadas con el asma o necesidad de intubación, por lo que no se puede determinar la influencia de los LABAs en eta circunstancia"

En medio de estas noticias, Novartis lanza una campaña a favor del Foradil, sin hacer la más mínima alusión a este problema y como se puede ver, la indicación de Asma está incluida, sin aludir a la necesidad de un uso asociado y no en monoterapia de Asma. Para ello lanzan una nueva web Respirarsalud dedicado a este evento. Una de dos, o no se enteran (grave problema para el departamento de marketing y médico) o no se quieren enterar, peor aún.