El naproxeno en la migraña. Con lo que me gustaba...

El naproxeno ha tenido un lugar destacado en el tratamiento agudo de las crisis de migraña. Otros AINEs también han conseguido buenos resultados, pero el naproxeno era cada vez más popular. 

En el manejo agudo, la respuesta entre los pacientes y en el mismo paciente, en cada crisis, es muy variable. La utilización precoz de una dosis única de 1000-1100mg de naproxeno (2 comprimidos) es una recomendación habitual en los pacientes que obtienen una buena respuesta con este fármaco.

Sin embargo, dos recientes publicaciones de Cochrane Summaries pueden reducir el optimismo ante la eficacia del naproxeno en la migraña.

Law S, Derry S, Moore R. Naproxen with or without an antiemetic for acute migraine headaches in adults. Cochrane Database of Systematic Reviews 2013, Issue 10. Art. No.: CD009455. DOI: 10.1002/14651858.CD009455.pub2 

Se incluyeron seis estudios con naproxeno 275 mg, 500 mg o 825 mg para el tratamiento de crisis de dolor moderado o grave. 1,241 participantes tomaron naproxeno ( 275 mg a 825 mg ), 229 tomó 50 mg de sumatriptán , 173 con 2.5mg de naratriptán, y 1092 tomaron el placebo . No hay estudios que combinan el naproxeno con un antiemético .
El naproxeno ( 500 mg y 825 mg ) fue mejor que el placebo para la ausencia de dolor y el alivio de la cefalea. A las dos horas, el NNT para la respuesta libre de dolor fue de 11 (17 % de respuesta con el naproxeno, 8 % con placebo; cociente de riesgos 2.0 ( IC 1.6 a 2.6 ), de calidad moderada 95 % ) y para el alivio del dolor de cabeza fue 6.0 (45 % de respuesta con el naproxeno, el 29% con placebo; riesgo relativo 1,6 (1,4 a 1,8), de calidad moderada ). El NNT para la respuesta libre de dolor sostenido durante las 24h post-dosis fue 19 (respuesta del 12% con naproxeno , 6,7 % con placebo), y para el alivio del dolor de cabeza constante durante las 24h post-dosis fue de 8.3 (respuesta del 30 % con naproxeno, 18 % con placebo). Analizando sólo la dosis más baja de 500 mg de naproxeno, no cambiaron significativamente los resultados . Los eventos adversos, que fueron principalmente leves o moderados en severidad y rara vez dieron lugar a la retirada, fueron más frecuentes con naproxeno que con placebo cuando los 500 mg y 825 mg de dosis se consideran en conjunto, pero no cuando la dosis de 500 mg se analizó sola.
Naproxeno es estadísticamente superior al placebo en el tratamiento de la migraña aguda, pero el NNT de 11 para la respuesta sin dolor a las dos horas sugiere que no es un tratamiento clínicamente útil. Revisiones Cochrane que examinan otros analgésicos de uso común para la migraña aguda han informado mejores (menores) NNT. 

Law S, Derry S, Moore R. Sumatriptan plus naproxen for acutemigraine attacks in adults. Cochrane Database of Systematic Reviews 2013, Issue 10. Art. No.: CD008541. DOI: 0.1002/14651858. CD008541.pub2

Se incluyeron 12 estudios con sumatriptán de 85 mg o 50 mg y 500 mg de naproxeno para tratar las crisis de intensidad leve, moderada o grave. 3.663 participantes recibieron el tratamiento combinado, 3682 placebo, 964 sumatriptan y  982 naproxeno . Ningún estudio fue considerado de alto riesgo de sesgos para cualquiera de los criterios evaluados .
En general, la combinación fue mejor que el placebo para el alivio del dolor de cabeza en la evaluación de ausencia de dolor a las dos horas. El NNT para la respuesta libre de dolor fue de 3,1 cuando el dolor basal fue leve (respuesta del 50 % con sumatriptán además de naproxeno en comparación con el 18 % con el placebo), y 4,9 cuando el dolor basal fue moderado o severo ( 28 % con sumatriptán más naproxeno en comparación con el 8% con placebo) ( RR 3,65 (IC 3,0 a 4,5 95 %), pruebas de alta calidad ). Usando 50 mg de sumatriptán, en lugar de 85 mg, en la combinación no cambió significativamente el resultado. El tratamiento temprano, cuando el dolor era todavía leve, fue significativamente mejor que el tratamiento una vez que el dolor era moderado o grave para las respuesta libre de dolor a las dos horas y durante la la respuesta 24h post-dosis. Los efectos adversos fueron leves o moderados y rara vez dieron lugar a la retirada. Mas frecuentes con la combinación que con el placebo .
Cuando los datos permite la comparación directa, el tratamiento combinado fue superior a la monoterapia, siendo los efectos adversos menos frecuentes con naproxeno que con sumatriptan.
El tratamiento de combinación fue efectivo en el tratamiento agudo de la migraña . El efecto fue mayor que para la misma dosis de sumatriptan o solo naproxeno, pero los beneficios adicionales sobre el sumatriptan administrado solo no son grandes. Más participantes lograron un buen alivio cuando la medicación fue tomada temprana en la crisis, cuando el dolor seguía siendo leve. Los efectos adversos fueron más frecuentes con la combinación y con sumatriptán solo que con placebo o naproxeno por sí solos. 

Estas dos revisiones nos ponen sobre la pista de una eficacia baja en el uso del naproxeno solo. Las dosis que usamos en España son más altas que las estudiadas, habitualmente 2 comprimidos de 550mg de naproxeno. El uso combinado de una AINE y un triptan (en este caso se ha evaluado el sumatriptan) es una opción cada vez más frecuente y usada, en lugar de una terapia secuencial de uso consecutivo cuando la respuesta a dos horas es insuficiente. 

La gripe de este año: AH3N2. Informe de la Colaboración Cochrane sobre oseltamivir

La epidemia gripal de este año va transcurriendo sin grandes noticias ni alertas. Los casos comenzaron a aparecer de forma epidémica más tarde que el año anterior, unas 2 a 4 semanas más tarde. Este año teníamos la peculiaridad única de que la composición de la vacuna y de los virus circulantes previstos eran los mismos de la temporada anterior 2010-2011. Por esa razón, se podía inferir que la circulación viral podía ser menor al existir población vacunada o que había pasado la enfermedad previamente. Hasta que no tengamos el informe final, es imposible saber si se ha cumplido esa predicción. Lo que si parece evidente, ante los datos de tipación viral, es que el virus AH1N1 está prácticamente desaparecido. El aislamiento del AH3N2 es mayoritario.

De los virus aislados en España, el 62.9% es similar a la cepa A/Stockholm/18/2011 (H3N2), el 27% a la cepa A/Iowa/19/2010 (H3N2) y el 1% a la cepa A/Perth/10/2010(H3N2). Todos los dos virus B caracterizados (7.6%) son similares a B/ Bangladesh/3333/2007 (linaje Yamagata), distintos a la cepa de virus B incluida en la vacuna. La mayor parte de los casos están ocurriendo, como suele ser habitual en la población infantil menor de 14 años. 

La vigilancia de los casos graves es de especial interés. Desde el inicio de la temporada 2011-2012 se han notificado 176 casos graves hospitalizados confirmados de gripe por 13 CCAA, de los que 53% son hombres y 47% mujeres. El mayor número de casos se registra en los mayores de 64 años (36%), seguido de los menores de 5 años (34%). El 98% (172) de los casos correspondieron a infecciones por el virus de la gripe A y el 2% (4) a virus B. El 99% de las detecciones subtipadas son virus A(H3) y el 1% virus A(H1N1)pdm09.

Con la información disponible hasta el momento se observa que 99 casos (83%) sí presentaban factores de riesgo de complicaciones de gripe y 48 (28%) ingresaron en UCI. El 70% (48) de los casos con factores de riesgo eran mayores de 44 años. Entre los factores de riesgo más frecuentes destacan la enfermedad pulmo-nar crónica (26%), la diabetes (21%) y la enfermedad cardiovascular crónica (19%). De los que pertenecen a los grupos elegibles para vacunación y se dispone de información 35 casos (44%) habían recibido la vacuna antigripal de esta temporada. 

Mientras que la epidemia gripal iba desarrollándose, en enero tuvimos la denuncia de que la Colaboración Cochrane no disponía de toda la información que había solicitado a Roche para su actualización de la revisión de los inhibidores de la neuramidasa que estaba realizando. 

Ya disponemos del documento completo: Jefferson T, Jones MA, Doshi P, Del Mar CB, Heneghan CJ,Hama R, Thompson MJ. Neuraminidaseinhibitors for preventing and treating influenza in healthy adults andchildren. Cochrane Database of Systematic Reviews 2012, Issue 1. Art. No.: CD008965.DOI: 10.1002/ 14651858. CD008965. pub3.

El propio documento nos explica lo sucedido con Roche: 

"The authors have been unable to obtain the full set of clinical study reports or obtain verification of data from the manufacturer of oseltamivir (Roche) despite five requests between June 2010 and February 2011. No substantial comments were made by Roche on the protocol of our Cochrane Review which has been publicly available since December 2010"

El trabajo nos aporta los siguiente datos resumidos:

• Se incluyeron y analizaron datos de 25 estudios (15 oseltamivir y 10 zanamivir) Se han descartado 42 estudios por información insuficiente o discrepancias no resueltas en los datos. Todos los estudios estaban patrocinados por los fabricantes.
• El tiempo transcurrido hasta el alivio de los primeros síntomas en personas con síntomas de enfermedad tipo influenza era una media de 160 horas (rango de 125 a 192 horas) en los grupos de placebo, acortándose en el grupo de oseltamivir alrededor de 21 horas (IC95% -29.5 a -12.9 horas, p <0,001; cinco estudios).
• No hubo evidencia del efecto sobre las hospitalizaciones en 7 estudios con una tasa de eventos con placebo mediana del grupo de 0,84% (rango de 0% a 11%):  (OR) 0,95, IC 95%: 0,57 a 1,61; P = 0,86). 
• Debido a limitaciones en el diseño, realización y presentación de los informes del programa de ensayos, los datos de que disponemos no contienen suficientes detalles para evaluar la credibilidad de un posible efecto del oseltamivir en las complicaciones y la transmisión viral.

Las conclusiones de los autores son las siguientes:

"Hemos encontrado un alto riesgo de sesgos de publicación y de presentación de los datos en el programa de ensayos de oseltamivir. El sub-análisis de la población infectada por gripe en el programa de ensayos de oseltamivir no es posible debido a que las dos ramas de los estudios no son comparables debido a una aparente interferencia del oseltamivir en la producción de anticuerpos. La evidencia apoya un mecanismo de acción directa del oseltamivir sobre los síntomas, pero somos incapaces de sacar conclusiones sobre su efecto sobre las complicaciones o la transmisión. Esperamos que los informes completos de los estudios clínicos realizados que contengan el protocolo, el plan de análisis estadístico y los datos de los pacientes individuales nos puedan, al fin, aclarar las cuestiones pendientes. Estos informes clínicos completos no se encuentran en la actualidad disponibles para nosotros"

El mundo gastó en oseltamivir, millones y millones de euros, dólares y todas las monedas disponibles. Todos los beneficios fueron a parar a una empresa que no es capaz de ofrecer datos que soporten un análisis independiente de unos estudios, parece que realizados de una manera más que chapucera o irregular. 

Bienvenidos al mundo real.

La Cochrane Collaboration se une a la ayuda a Haiti con lo mejor que tiene: sus revisiones

Cochrane Evidence Kit: Resources for Haiti Earthquake

Me encanta la idea de los responsables de la Colaboración Cochrane de contribuir a la mejor ayuda posible en Haití. Han preparado una página web con las evidencias de lo temas más necesarios en el terremoto de Haiti: Prevención de la infecciones transmitidas por el agua, manejo de las heridas, manejo de las fracturas, trauma físico, estrés postraumático, transfusión de sangre, alteraciones hidroelectrolíticas.

Si tuviera que ir a Haiti, este repaso sería fundamental. Felicitaciones a los responsables.

En el país de las naranjas, Redoxón cumple 50 años

El consumo de dosis farmacológicas de vitaminas no es muy habitual en España, si comparamos con EEUU, pero aún así, todavía hay numerosas personas que consideran que para "reforzar las defensas" la toma de dosis extras de vitamina C puede ser una buena solución. Este tópico se alimenta desde los años 60 y se transmite ignorantemente de generación en generación.

La indicación de "prevención de los estados carenciales de vitamina C" es un monumento a la redacción científica ambigua. Evidentemente, la ingesta de vitamina C "prevendría" la falta de vitamina C, pero ¿es que hay escorbuto en nuestro país? ¿hay que prevenir en alguna persona un estado carencial vitamínico? Salvo los indigentes muy mal alimentados o ciertas enfermedades, en España nadie necesita un suplemento de vitamina C con tal de que coma algo razonablemente. Parece que la promoción de la ingesta farmacológica de vitamina C no va dirigida a estos colectivos, sino a los que quieren "reforzar las defensas" y prevenir las infecciones respiratorias.

Ya hace años que la Colaboración Cochrane publicó su revisión de la Vitamina C en la prevención y tratamiento del resfriado común, donde no se demostraba ningún beneficio. También es bien conocido el trabajo publicado en JAMA sobre la mortalidad y consumo de antioxidantes (beta caroteno, vitamina A, C, E y selenio). En este estudio se incrementaba la mortalidad por su consumo, excepto la vitamina C y el selenio que precisaban más estudios. Por todo ello, resulta chocante que el fabricante de Redoxón, una gran multinacional de los medicamentos, anuncie unas ventajas del uso de la vitamina C, digamos controvertidas.

Suena a tópico, pero en España disponemos de fuentes naturales y alimenticias de vitamina C más que saludables y que hacen innecesaria la ingesta de dosis farmacológicas para "prevenir estados carenciales"

El abordaje terapéutico de la Gripe AH1N1. Una revisión rápida de Martín Cañás desde una Argentina desbordada

Martín Cañás, farmacólogo del Grupo Argentino para el Uso Racional del Medicamento (GAPURMED) es uno de los profesionales más respetados del mundo del medicamento. Editor de boletín Salud y Fármacos, lugar de referencia en la información sobre medicamentos. A través de la lista atenciónprimaria de Argentina y tras petición de sus miembros, ha publicado un resumen improvisado de las evidencias en el tratamiento antiviral de la Gripe estacional y la Gripe AH1N1. Creo que es de gran interés y con su permiso, reproduzco el texto.

Desde su comercialización el oseltamivir (Tamiflu) ha sido un medicamento controvertido. (abajo incluyo una serie de enlaces que publicaramos en el Boletiin fármacos y hasta un consenso en un taller del Gapurmed en el 2000) Su efecto sobre la gripe (acortamiento de la duración de los síntomas en 1 a 1,5 días) es muy modesto y no hay pruebas adecuadas de que disminuya la incidencia de complicaciones (en la Cochrane se mencionan disminución de la incidencia de otistis en niños), y además es de difícil administración oportuna, ya que para que surja efecto debe utilizarse dentro de los dos primeros días de síntomas, que en el caso de la gripe suelen ser insidiosos y es difícil establecer un diagnóstico de certeza

Una revisión sistemática de las evidencias disponibles publicada en el Lancet a mediados de enero de 2006 , señalaba que no existen pruebas de que oseltamivir, funcione si se desata una epidemia de gripe en humanos. El estudio financiado en parte por el Departamento de Salud del Reino Unido, señala que ninguno de los cuatro medicamentos disponibles contra la gripe produce demasiados efectos beneficiosos. Los autores advertían n que no se puede confiar en estos fármacos para controlar una potencial pandemia de gripe aviar, y sostienen que otras medidas de salud pública más útiles -tales como higiene y aislamiento- podrían dar resultados más satisfactorios para detener la diseminación de la infección. La revisión señala que el uso de los fármacos no debe ser considerado en una pandemia "sin que se tomen medidas concomitantes, tales como barreras, distancia e higiene personal".

Aunque los fármacos pueden disminuir los síntomas de los pacientes, los autores afirman que el uso de oseltamivir realmente podría aumentar la extensión del virus de la gripe. Si la gente toma el medicamento y tiene pocos síntomas, puede terminar yendo a su trabajo y así esparcir el virus potencialmente mortal.

Una editorial de la Revue Prescrire de 2007 concluye que dada su eficacia clínica antigripal modesta, en particular en ausencia de pruebas que confirmen su capacidad para reducir las complicaciones gripales, y el riesgo de la aparición de resistencias virales, su balance beneficio-riesgo como antigripal es cada vez más dudoso.

En la profilaxis postexposición mostro algunos efectos beneficiosos que mereen consideración. En un estudio multicéntrico en América del Norte y Europa se ha informado para los contactos familiares mayores de 1 año de edad después de la identificación de un caso indice documentado. En este entorno, en el que el caso índice también fue tratado con oseltamivir, la eficacia protectora demostrada contra la gripe para contactos individuales fue del 68%. ( Welliver R, Monto AS, Carewicz O, Schatteman E, Hassman M, Hedrick J, et al. Effectivess of oseltamivir in preventing influenza in household contacts: a randomised controlled trial. JAMA 2001;285: 748-54)

En un estudio multicéntrico similar para contactos del hogar de 12 años o mayores, la eficacia de oseltamivir fue de 89% en la prevención la infección por influenza sintomática confirmada por laboratorio cuando se utilizó dentro de las 48 horas del contacto con un caso índice, que no habían sido tratado. (Hayden FG, Belshe R, Villanueva C, et al. Management of influenza in households: a prospective, randomized comparison of oseltamivir treatment with or without postexposure prophylaxis. J Infect Dis. 2004;189 :440 –449)

Estos estudios se reflejan en las revisones Cochrane disponibles sobre el tema que Ruben menciono varias veces en estos días Matheson NJ, Harnden AR, Perera R, Sheikh A, Symmonds-Abrahams M. Inhibidores de la neuraminidasa para la prevención y el tratamiento de la gripe en niños (Cochrane Review). In: La Biblioteca Cochrane Plus, Issue 3, CD002744. 20 Septiembre 2006 que concluye que “…los inhibidores de la neuraminidasa son efectivos para acortar la duración de la enfermedad en niños sanos con gripe, pero la eficacia en niños "en riesgo" todavía no ha sido probada. El oseltamivir también es efectivo para disminuir la incidencia de complicaciones secundarias y puede ser efectivo para la profilaxis de la gripe….”

Jefferson TO, Demicheli V, Di Pietrantonj C, Jones M, Rivetti D. Inhibidores de neuraminidasa para la prevención y el tratamiento de la influenza en adultos sanos (Cochrane Review). In: La Biblioteca Cochrane Plus, Issue 3, CD001265. 15 Mayo 2006.

Las conclusiones de los autores son que “.. Debido a su baja efectividad, no deben usarse los inhibidores de la neuraminidasa ( IN) en el control de la influenza estacional habitual. En una epidemia grave o pandemia, los IN deben usarse con otras medidas de salud pública. No se pueden generalizar las conclusiones sobre la influenza estacional a la influenza pandémica o aviar…”

En febrero de 2007, cuando las autoridades japonesas informaron de nuevos casos, la Internactional Society of Drug Bulletins (ISDB) difundió un comunicado en el cual concluía una vez más que no existían pruebas adecuadas de que oseltamivir disminuyera las complicaciones de la gripe y que su efecto clínico (disminución en un día de los síntomas) es modesto y poco relevante. Insistía en que tampoco existen pruebas de su posible utilidad si hubiera una pandemia gripal (por la gripe aviar), por lo cual la ISDB recomendaba a profesionales y pacientes que se evitaran el uso de oseltamivir en la gripe, y a la OMS que detuviera el almacenamiento, hasta tanto no se dispongan de pruebas sólidas.

En el 2009 se publican un par de estudios en el JAMA sobre la resistencia emergente al oseltamivir en EE.UU Durante la temporada 2007-2008 en USA se observo una escalada de la resistencia al virus de a gripe estacional: un 10% de los cultivos de muestras obtenidas de pacientes con el tipo de virus más frecuente, estudiadas en el CDC, mostraron resistencia a oseltamivir. Este año la proporción de cepas resistentes es mayor del 90%.

Esta cepa resistente a oseltamivir conserva su sensibilidad a zanamivir, otro inhibidor de la neuraminidasa. La aparición súbita y la rápida propagación de virus de la gripe del tipo AH1N1 resistentes a oseltamivir, y que poseen una mutación en el gen de la neuraminidasa H274Y caracteriza la actual temporada de gripe desde enero de 2008. Las formas mutadas del virus H1N1, que son resistentes a oseltamivir, mantienen su patogenicidad y letalidad en pacientes de alto riesgo, también se han descrito casos de resistencia del H5N1 a oseltamivir. (Gooskens J, Jonges M, Claas ECJ, et al.. Morbidity and mortality associated with nosocomial transmission of oseltamivir-resistant influenza A(H1N1) virus. JAMA 2009;301:1042.)

Ya los CDC en diciembre recomendaban usar en primera instancia zanamivir para la temporada 2008/2009 cosa que no fue recogida por las Clinical Practice Guidelines of the Infectious Diseases Society of America para la gripe estacional

“….Oseltamivir-resistant A(H1N1) viruses circulated widely in the United States during the 2007-2008 influenza season, appeared to be unrelated to oseltamivir use, and appeared to cause illness similar to oseltamivir-susceptible A(H1N1) viruses. Circulation of oseltamivir-resistant A(H1N1) viruses will continue, with a higher prevalence of resistance, during the 2008-2009 season” (Dharan NJ, Gubareva LV, Meyer JJ,et al., for the Oseltamivir-Resistance Working Group. Infections with oseltamivir-resistant influenza A(H1N1) virus in the United States. JAMA 2009;301:1034-41. )

En función de estaos datos es que surgen las propuestas de combinacion con rimatadina o amantadina en algunos protocolos.

Un editorial sobre preguntas y respuestas del 7 de mayo en el BMJ afrima en el item de eficacia, lo consabido: si se administran en las primeras 48 h tras el inicio de los síntomas, zanamivir y oseltamivir reducen a la mitad la tasa de excreción del virus y reducen la duración de la infección en poco más de un día. Fundamenta con la cita de la revisión de la Cochrane de IN en adultos de 2006 (ver antes) y selñala que los pacientes que toman estos fármacos tendrán menos probabilidad de infectar a otra persona, pero no modifican el curso de la infección. Al respecto incluyen un comentario entrecoillado de los propios autores de la revisión: “No estamos seguros de que nuestras conclusiones puedan ser generalizadas de la gripe estacional a la gripe pandémica o aviar”.

Combes, Rebecca Influenza A H1N1. Questions and answers. BMJ 2009;338:1104-5. http://tinyurl.com/pvopym

Un estudio que brinda datos interesantes sobre oseltamivir, si bien en otras influenzas ; se acaba de publicar en Plos One Hanshaoworakul W, Simmerman JM, Narueponjirakul U, Sanasuttipun W, Shinde V, Kaewchana S, Areechokechai D, Levy J, Ungchusak K. Severe human influenza infections in Thailand: oseltamivir treatment and risk factors for fatal outcome. PLoS One. 2009 Jun 25;4(6):e6051. En Tailandia en el medio de la epidemia de gripe aviar durante el mes de enero 2004 a diciembre de 2006, se investigaron 11.641 notificaciones en 73 de las 76 provincias de Tailandia. Se recogieron datos clínicos y demográficos y también se tomaron muestras de hisopados respiratorios y posteriormente analizados por PCR para la gripe. Utilizando la base de datos NAIS, se identificaron todos los pacientes confirmados en laboratorio con infeccion para la gripe humana (A/H3N2, A/H1N1 y Tipo B). Se llevo a cabo revisión retrospectiva de los registros médicos se llevó a cabo en todos los casos mortales de gripe confirmados en laboratorio y de una muestra de los casos hospitalizados en 28 provincias. Se evaluó la asociación de factores de riesgo subyacentes, el tratamiento oseltamivir y el riesgo de un desenlace fatal. En 2075 (18%) casos se identificaron infeccion por gripe humana. En veintidós (1%) de los cuales siete muertes se produjeron muertes en niños menores de diez años de edad. En el 35% por ciento de los hospitalizados por gripe humana había radiografía de tórax confirmando neumonía. Actuales o ex fumadores, edad avanzada, la hipertensión y las enfermedades cardiovasculares, enfermedad pulmonar o endocrino se asociaron con un desenlace fatal de la infección de gripe humana. El tratamiento con oseltamivir se asooció estadísticamente con un mayor supervivencia con una OR de crudo 0,11 (95% IC: 0.04-0.30) y 0,13 (95% IC: 0,04-0,40) después de controlar por la edad. Si bien es una revisión retrospectiva con los sesgos potenciales que ello implica, parece una protección importante, pero en pacientes graves (en consonancia con las recomendaciones de los CDC).

Sobre embarazo del Canadian Medical Association Journal publicación anticipada del 15 de junio 2009

Toshihiro Tanaka MD, Ken Nakajima RPh, Atsuko Murashima MD PhD, Facundo Garcia-Bournissen MD, Gideon Koren MD, Shinya Ito MD Safety of neuraminidase inhibitors against novel influenza A (H1N1) in pregnant and breastfeeding women

http://www.cmaj.ca/cgi/rapidpdf/cmaj.090866 (ojo sale el pdf)

Los autores de este trabajo , oriundos de Japón el país donde más se ha utilizado el oseltamivir recopilan los datos disponibles sobre seguridad de los inhibidores de la neuraminidasa en embarazadas

Para este trabajo se utilizo la base de datos MEDLINE desde 1950 hasta la semana 2 de mayo de 2009 y EMBASE desde 1980 hasta la semana 19 de 2009 a través del sistema OVID, los revisores realizaron búsquedas manuales en la literatura para recopilar trabajos sobre la utilización de oseltamivir o zanamivir durante el embarazo, y la lactancia. Además, los revisores recogieron datos a través de la red de servicios de información de teratógenos en Japón.

Las limitadas pruebas hasta la fecha sugieren que oseltamivir no es un gran (major) teratógeno en seres humanos. Debido a que se dispone de más datos sobre la seguridad del uso de oseltamivir durante el embarazo en comparación con zanamivir, se prefiere el uso de oseltamivir en mujeres embarazadas.

Ambos fármacos se consideran compatibles con la lactancia materna, y continuar la lactancia cuando la madre está tomando los medicamentos es improbable que produzca una exposición significativa de los fármacos en el infante. De hecho, se recomienda continuar la lactancia materna incluso si la madre está siendo tratada con oseltamivir y zanamivir, debido a los beneficios antiinfecciosos de la leche materna para los lactantes.

Oseltamivir parece ser ampliamente metabolizada por la placenta, pero la transferencia transplacentaria del metabolito es incompleta, acumulación mínima en la parte del feto. Los estudios de postcomercializacion mostraron que de 61 mujeres embarazadas expuestas a oseltamivir, con tiempo de gestación desconocido, 10 padecieron a aborto, incluyendo 6 terapéuticos, y 1 caso de trisomía 21 y otro de anencefalia.

Datos provenientes de 2 servicios de información de teratógenos en Japón han dado resultados similares. Entre 90 mujeres embarazadas que tomaron dosis terapéuticas de oseltamivir, hubo 1 malformación (1,1%), lo cual no es significativamente diferente de la tasa de malformaciones importantes en la población general (1% - 3%).

De datos de seguridad en relación con la exposición a zanamivir durante el embarazo son muy limitados.

Siempre que el contacto entre la madre y el bebé no está contraindicado por otros motivos, se permite la lactancia materna durante el tratamiento de la madre con oseltamivir o zanamivir, y no se considera necesario el ajuste de la dosis.

Los lactantes expuestos a oseltamivir o zanamivir durante la gestación o la lactancia debe ser controlados y observado detenidamente, lo que permite la recopilación de datos prospectivos sobre los posibles problemas de seguridad con estos medicamentos.

Hace dos días los CDC publicaron similares consideraciones sobre el tratamiento en embarazadas (Pregnant Women and Novel Influenza A (H1N1) Virus: Considerations for Clinicians en http://www.cdc.gov/h1n1flu/clinician_pregnant.htm )

También las recomendaciones del ANMAT reflejan lo establecido por expertos del CDC y FDA semanas atráshttp://www.femeba.org.ar/fundacion/documentos/0000000136.pdf

Concluyendo (¿?)

Volviendo al principio los inhibidores de la neuraminidasa tiene un efecto modesto en la gripe estacional cuando son administrados en las primeras 48 horas : esto es reducción de los síntomas en 1 o 1,5 días y de las complicaciones en personas con riesgo.

En la profilaxis postexposición el oseltamivir en un par de estudios controlados en gripe estacional ha reducido la incidencia de infecciones en un buen porcentaje .

Según el CDC la eficacia clínica de los inhibidores de la neuraminidasa en la nueva gripe es sustancialmente desconocida, tanto para la prevención como para el tratamiento, aunque ha demostrado sensibilidad in Vitro. (tambien interesantes comentarios y tablas sobre la sensibiliadad en Dawood FS, Jain S, Finelli L, Shaw MW, et al for the Novel Swine-Origin Influenza A (H1N1) Virus Investigation Team. Emergence of a novel swine-origin influenza A (H1N1) virus in humans. N Engl J Med. 2009 Jun 18;360(25):2605-15.)

El 5 de mayo los CDC recomendaban dar prioridad al tratamiento con antivirales a los casos confirmados o altamente sospechosos que están hospitalizados y a los que tienen alto riesgo de complicaciones de la infección. En la profilaxis, preferentemente contactos próximos de estos casos, con alto riesgo de complicaciones.

En función de estas consideraciones la centralización de los recursos terapéuticos establecida al principio me parecía más adecuada, aunque la pésima instrumentación impidió la disponibilidad en forma oportuna de medios diagnósticos y de los tratamientos en quienes si estarían indicados.

Desde las modificaciones de los protocolos oficiales, casi todos los sospechosos son pasibles de tratamiento, por lo cual casi no se realizan tampoco hisopados y nunca sabremos que pasa en realidad.

Si bien es cierto que no hay otra cosa, la liberación a las farmacias del oseltamivir seguramente producirá un uso hiperirracional, con un potencial aumento de la resistencia cuyas dimensiones son impredecibles, además que aumentara la brecha una vez más de la inequidad, ya que mayormente lo adquirirán (tambien casi seguro sin receta) aquellos con suficientes recursos económicos o seguro social ) en desmedro de los que dependen de la cadena burocrática de suministro oficial.

Por otra parte quien medirá la efectividad de los tratamientos ( y de la inversión)? Esto debería haberse implementado o pensado de alguna forma, sino:

¿Como sabremos a que grupos específicos reasignar los limitados recursos oficiales?

¿Que lección podrá aprenderse de Argentina para el resto de los países?

Aunque perdiendo el hilo de los diagnósticos cada vez será más díficil

Pero si siempre recordar que ningún medicamento esta exento de efectos adversos (ver los enlaces al boletín Fármacos y Hama R. Fatal neuropsychiatry adverse reactions to oseltamivir: case series and overview of causal relationships. Int J Risk & Saf Med 2008;20:5-36)

Un programa de farmacovigilancia ad hoc podría brindarnos bastante útiles en ambos sentidos

Como siempre, quizás este totalmente equivocado y no entienda la real dimensión de esta pandemia pero las recientes parecen solo medidas políticas que convierten a estos medicamentos en “ansioliticos” sociales más que en herramientas médicas o hasta valiosos elementos como fuente de datos epidemiológicos

abrazos

Martín

Otros enlaces a comentarios pasados

Oseltamivir (Tamiflu): Cambio en el etiquetado para advertir de trastornos psiquiatricos. EE.UU. Canada.
http://www.boletinfarmacos.org/112006/ADVERTENCIAS%20SOBRE%20MEDICAMENTOS.htm

Oseltamivir (Tamiflu): Resistencia en EE.UU. y Canadá. OMS Resumido por Boletín Fármacos de: Nebehay S, OMS informa resistencia a Tamiflu en EE.UU. y Canadá, Reuters, 1 de febrero de 2008. http://www.boletinfarmacos.org/062008/advertencias_sobre_medicamentos_precauciones.asp#Oseltamivir (Tamiflu): Resistencia en EE.UU. y Canadá. OMS

Oseltamivir: Restricción de uso en gripe, almacenamiento para la pandemia y críticas . Cañás M, Homedes N. Boletín Fármacos, Junio 2007, 10 (3):22-25
http://www.boletinfarmacos.org/062007/advertencias_sobre_medicamentos_reportes.asp

Gripe aviar, antivirales y Roche. Cañás M; Orchuela J. Boletín Fármacos 2006;9(2):101-105.

http://www.boletinfarmacos.org/042006/Reportes%20Breves.htm#GRIPE%20AVIAR,%20ANTIVIRALES%20Y%20ROCHE

Tamiflu relacionado con conductas anormales fatales en niños. Cañás M, Ugalde A. Boletín Fármacos 2005;8(5):59-62.

http://www.boletinfarmacos.org/112005/Reportes%20Breves.htm

Valsecia M; Cañás M. Nuevos Medicamentos para la Gripe. Medicamentos y Salud. 2000;3:46-48

http://www.femeba.org.ar/fundacion/quienessomos/Novedades/medicamentosysalud/mysv3n3_canas_valsecia_consensogripe.PDF

Gripe y medicamentos. Cañás M, Buschiazzo H O. Femeba Hoy. Mayo de 2000. Año VI nº 56:8-9

http://www.femeba.org.ar/fundacion/quienessomos/pdf_revisiones/medicamentosygripe_femhoy_mayo2000.pdf

Dando una vuelta por la Cochrane Library. Novedades en el primer número de 2009

La frenética actividad de la Colaboración Cochrane se plasma en el número 1 de este año: 112 nuevas revisiones, 131 revisiones actualizadas, 132 nuevos protocolos y 5 protocolos actualizados. Este número todavía no está accesible a través de la Biblioteca Cochrane Plus. Para su promoción han preparado un extracto con las novedades más significativas. Muchas son de gran interés por lo poco habitual y por dar respuestas a preguntas comunes de las que no existe información que se divulgue. Por ejemplo:

La influencia de las luces de las calles en la prevención de los accidentes de tráfico. El grupo inglés que estudió el tema encontró 14 estudios que comparaban estos aspectos y prepararon un metanálisis. La peor iluminación aumentaba el riesgo de accidentes, sobre todo en los países en vías de desarrollo.

Influencia de la acupuntura en la profilaxis de la migraña. Los estudios valoraban la intervención de acupuntura versus no intervención, "verdadera acupuntura" con "acupuntura fingida" y acupuntura con tratamiento farmacológico preventivo. Los estudios muestran un efecto positivo de la acupuntura con menos efectos adversos que la medicación. Lo curioso del caso es que no había diferencia entre la verdadera acupuntura y la fingida. Es decir que daba igual donde pinchabas para que funcionase. Da que pensar. Poderoso caballero es "Don Pincho".

La acetilcisteína y carbocisteína en las infecciones respiratorias superiores e inferiores de los niños sin enfermedad bronco-pulmonar crónica. La acetilcisteína es el mucolítico más usado en nuestro entorno, muy popular, por "ablandar" los mocos y facilitar su expectoración. Un grupo holandés, francés y norteamericano han evaluado los ensayos clínicos disponibles para esta indicación. Se encontraron 6 ensayos con 497 pacientes, sin datos en menores de 2 años, para el estudio de eficacia y 34 ensayos con 2064 pacientes para el estudio de seguridad. Los defectos metodológicos y el escaso número de participantes limita la interpretación de los resultados. Parecen presentar una "limitada" eficacia, "parecen" seguros, según la terminología de los autores. Se debería evitar en los menores de 2 años por la falta de datos. La recomendación final es que, estos medicamentos se deberían usar únicamente, en el contexto de un ensayo clínico.

Esto y mucho más en este nuevo número de la Cochrane Library.

No tome vitaminas si no las necesita, por favor.

Desmontar mitos y creencias en las sociedades occidentales, tan satisfechas de si mismas, constituye un avance científico tan importante como las posibles aportaciones de nuevas terapias. Para construir, la mayor parte de las veces hay que destruir, en estos casos, desmontar los tópicos sobre la salud. La toma de vitaminas para mejorar el bienestar y la calidad de vida la realiza una parte importante de la sociedad, muchas veces la de mayor nivel sociocultural, pero tan ignorante como creída en temas de salud.

Una vez más la Cochrane Library acude en nuestra ayuda con la realización de la revisión titulada: Antioxidant supplements for prevention of mortality in healthy participants and patients with various diseases.

El estudio identifica 67 ensayos con 232,550 participantes. 21 ensayos se realizaron en 164,439 individuos sanos y 46 lo efectuaron en 68,111 pacientes con diversas enfermedades (gastrointestinales, cardiovasculares, neurológicas, oculares, dermatológicas, reumátias, renales y endocrinológicas).
El estudio analizaba los datos de diferentes compuestos vitamínicos como: betacaroteno, vitamina A, vitamina C, vitamina E y selenio. Debían ser ensayos con bajo riesgo de sesgos y deberían evaluar la prevención primaria y secundaria.
De forma conjunta no hubo una diferencia significativa en la mortalidad, sin embargo en algunos análisis de vitamina A, vitamina E y betacaroteno se encontraron un incremento del riesgo de mortalidad. Vitamina C no tuvo un efecto significativo en ninguna dirección. El selenio parece reducir la mortalidad. Cuando realizan un análisis separado según el riesgo de sesgos, el efecto parece no ser significativo.
Los autores concluyen que "no hay evidencias convincentes que los suplementos antioxidantes reduzcan la mortalidad“. Además, "no se recomienda el uso de vitaminas antioxidantes como medida preventiva primaria o secundaria". "Los pacientes que tienen una dieta saludable no necesitan suplementos vitamínicos.

Alopecia Areata: un "agujero" del conocimiento

La Alopecia Areata es una patología relativamente frecuente en las consultas (afecta al 0.15% de la población) Las personas (o sus peluqueros) descubren con horror una calva en su, por otro lado, tupido pelo. Además casi siempre son varias. Aparece a cualquier edad, pero sobre todo a pacientes jóvenes.

No se conoce su fisiopatología y su pronóstico es siempre incierto. Afortunadamente pocos casos acaban en la Alopecia Universalis. Se han intentado diversos tratamientos de incierta efectividad (esteroides locales, intralesionales...).

Mi sorpresa ha sido grande cuando la Colaboración Cochrane ha publicado una revisión donde ha salido a relucir la importante falta de ensayos clínicos adecuados para una patología que tratan muchos médicos y todos los dermatólogos. Aplicamos terapias para las que casi no existe un mínimo soporte de ensayos. Siguiendo la metodología habitual encontraron 17 ensayos con 540 participantes que tenían un tamaño muestral de 6 a 85 pacientes. Encontraron ensayos sobre el uso de la terapia con esteroides orales y tópicos, PUVA, ciclosporina y minoxidil tópico. No hay ensayos con la inyección intralesional y ditranol que son terapias habituales. Además de estas limitaciones, los ensayos eran de baja calidad.

Por todo ello, los autores comentan:

"Los estudios son demasiado pequeños para concluir que los tratamientos son útiles clínicamente. Hay una desesperada necesidad de estudios amplios y bien diseñados para evaluar a largo plazo las distintas terapias sus efectos sobre la calidad de vida de los afectados"

Comentarios del NeLM sobre Delamere FM, Sladden MM, Dobbins HM, Leonardi-Bee J. Interventions for alopecia areata. Cochrane Database of Systematic Reviews 2008, Issue 2. Art. No.: CD004413